Info fr LV 2005 5.pdf

Information
från Läkemedelsverket
ÅRGÅNG 16 • NUMMER 5 • OKTOBER 2005
Behandling och profylax av
inﬂuensa ..............................................9
De tidigare rekommendationerna för behandling av influensa
har nu uppdaterats. Vid ett expertmöte, som Läkemedelsverket
anordnade tillsammans med Referensgruppen för Antiviral
terapi (RAV), konstaterades att årlig vaccination av medicinska
riskgrupper är den viktigaste åtgärden för att begränsa de medi-
cinska konsekvenserna av influensa. De nya rekommendatio-
nerna har även kompletterats med ett avsnitt om fågelinfluensa
och influensapandemi.
Farmakologisk behandling
av depression hos barn och
ungdomar ..........................................23
Behandlingen av barn och ungdomar med depression är myck-
et omdiskuterad. Inga antidepressiva läkemedel är godkända
för behandling av depression hos barn och ungdomar i Europa,
men ibland bedöms ändå farmakologisk behandling vara nöd-
vändig. Rapporter om biverkningar, såsom självmordstankar
och utsättningsproblem, har gjort att professionen efterlyst en
uppdatering av kunskapsläget.
Erytromycin bör undvikas i tidig graviditet ...... 3
Nya läkemedel ...........................................44
Nya data tyder på att användningen av erytromycin under tidig
Aftasol (amlexanox)
graviditet innebär en ökad risk för hjärtkärlmissbildning.
Aclasta (zoledronsyra)
Ciloxan (ciprofloxacin)
Paracetamol kan öka INR vid
Hexvix (hexaminolevulinat)
Ritalin (metylfenidathydroklorid)
warfarinbehandling ......................................4
Velcade (bortezomib)
Kombinationen är inte kontraindicerad, men vid underhålls-
behandling med paracetamol till warfarinbehandlade patienter
Nya veterinärmedicinska läkemedel ..........57
bör en intensivare monitorering av INR göras. En ny studie har
Atopica Vet (ciklosporin)
nu stärkt dokumentationen för detta.
Equilis StrepE (vaccin mot Streptococcus equi)
Hexavac dras in tillfälligt ..............................5
LFN informerar ...........................................61
EMEA har beslutat att som en försiktighetsåtgärd tillfälligt
Fortsatt granskning av blodtrycksläkemedel
dra tillbaka försäljningstillståndet för kombinationsvaccinet
Utredningen om blodtrycksläkemedlens subvention går vidare
Hexavac på grund av tveksamhet avseende det långvariga
in i en ny fas.
vaccinskyddet mot hepatit B.
Beviljad subvention för Ritalin
Ritalin, som används vid behandling av ADHD, ska ingå i
Spelberoende - en rapporterad biverkan vid
läkemedelsförmånerna.
parkinsonbehandling .................................37
Beviljad ansökan för Emselex
En nyligen publicerad artikel beskriver ett plötsligt insättande
Emselex, som används vid behandling av överaktiv blåsa, ska
spelmissbruk hos parkinsonpatienter som behandlats med
ingå i läkemedelsförmånerna.
dopaminagonister.
Begränsad subvention för Elidel
Eksemläkemedlet Elidel ska ingå i förmånerna med vissa be-
gränsningar.
Läkemedelsverkets webbplats – www.mpa.se
1
Information från Läkemedelsverket NN:2004

Erytromycin bör undvikas under tidig graviditet
Erytromycin är ett antibiotikum, som har funnits och
tills haft följande lydelse: ’Inga kända risker vid an-
använts  i  Sverige  sedan  1950-talet  och  f.n.  ﬁnns  två
vändning  under  graviditet’.  Läkemedelsverket  anser
produkter på marknaden: Ery-Max (AstraZeneca) och
att den nya studien tillsammans med en möjlig me-
Abboticin (Abbott). En ny studie från det svenska med-
kanistisk förklaring ger belägg för att det kan ﬁnnas
icinska födelseregistret tyder på att användning av er-
en  ökad  risk  vid  användning  under  tidig  graviditet
ytromycin under tidig graviditet innebär en ökad risk
och att detta utgör skäl för att, om det inte är absolut
för  hjärtkärlmissbildning  (1).  Resultatet  bör  tolkas
nödvändigt, undvika användning av erytromycin då.
försiktigt, eftersom påverkan av samverkande faktorer
Detta  innebär  att  samma  grad  av  försiktighet  re-
inte helt kan uteslutas genom studiens design.
kommenderas för erytromycin, som redan gäller för
andra  makrolider,  där  djurdata  tyder  på  risk.  Pro-
Bakgrund
duktinformationen för läkemedel som innehåller er-
ytromycin kommer att uppdateras snarast.
Under perioden 1995 till 2002  inkluderades totalt
Då kunskapen om fostereffekter är begränsad för
677 028 barn i det medicinska födelseregistret.  Er-
de  ﬂesta  antibiotika,  måste  en  noggrann  risk/nytta
ytromycin hade använts av 1 844 mödrar under tidig
värdering  göras  inför  behandling  i  tidig  graviditet,
graviditet. Av dessa mödrar föddes 31 barn med en
där  behovet  av  behandling  av  den  gravida  kvinnan
hjärtkärlmissbildning mot förväntat 17 (där det för-
vägs mot risken för fosterpåverkan.
väntade värdet beräknats utifrån den totala förekom-
Frågan om antibiotikabehandling under graviditet
sten av hjärtkärlmissbildning bland alla födda barn).
kommer att bli föremål för ett expertmöte på Läke-
Eftersom det inte kan uteslutas att en ökad före-
medelsverket under hösten 2005.
komst av hjärtkärlmissbildning skulle kunna förklaras
av  den  bakomliggande  infektionssjukdom,  som  var
Referenser
Källén  BA,  Otterblad-Olausson  P,  Danielsson  B:  Is  erythro-
anledning till behandling med erytromycin, gjordes
mycin  therapy  teratogenic  in  humans?  Reprod  Toxicol
motsvarande analys på mödrar, som behandlats med
2005;20(2):209–214.
V-penicillin i tidig graviditet (9 110 barn). Av dessa
Webster R, Leishman D, Walker D. Towards a drug concentration
mödrar  föddes  84  barn  med  hjärtkärlmissbildning
effect for QT prolongation and torsades de pointes. Current
Opinion Drug Discovery Develop 2002;5:116–26.
mot  förväntat  85,  dvs.  penicillinbehandlingen  var
Volberg  WA,  Koci  BJ,  Su  W,  et  al.  Blockade  of  human  car-
inte förenad med ökad risk för hjärtkärlmissbildning.
diac  potassium  channel  human  ether  a  go-go-related  gene
(HERG)  by  macrolide  antibiotics.  J  Pharmacol  Exp  Ther
Finns någon tänkbar orsaksförklaring?
2002;302:320–7.
Nya  studier  har  visat  att  erytromycin  kan  blockera
Stanat SJ, Carlton CG, Crumb WJ Jr, Agrawal KC, Clarkson CW.
Characterization of the inhibitory effects of erythromycin and
en speciﬁk kaliumkanal (uttryckt av hERG – human
clarithromycin  on  the  HERG  potassium  channel.  Mol  Cell
ether a-go-go related gene), som är av stor betydelse
Biochem 2003;254:1–7.
för  reglering  av  hjärtats  rytm  (2–4).  Både  i  experi-
Milberg P, Eckardt L, Bruns HJ, et al. Divergent proarrhythmic
mentella modeller (5–6) och i en stor klinisk studie
potential of macrolide antibiotics despite similar QT prolong-
ation:  fast  phase  3  repolarization  prevents  early  after  depo-
(7)  har  denna  egenskap  hos  erytromycin  visat  sig
larizations  and  torsades  de  pointes.  J  Pharmacol  Exp  Ther
kunna ge upphov till ökad risk för ventrikulär arytmi
2002;303:218–25.
hos vuxna.
Hondeghem  LM,  Hoffmann  P.  Blinded  test  in  isolated  female
Djurstudier har visat att läkemedel som blockerar
rabbit  heart  reliably  identiﬁes  action  potential  prolongation
and  proarrhythmic  drug  importance  of  triangulation,  rever-
hERG-kanalen ger upphov till hjärtkärlmissbildning-
se  use  dependence,  and  instability.  J  Cardiovasc  Pharmacol
ar, sannolikt som en följd av arytmi hos det omogna
2003;41:1–3.
embryohjärtat  under  en  period  då  hjärtkärlutveck-
Ray el at.Oral Erythromycin and the Risk of Sudden Death from
lingen  pågår  (8–10).  Liknande  effekter  har  setts  i
Cardiac Causes. N Engl J Med 2004;351:1089–96).
Sköld AC, Wellfelt K, Danielsson BR. Stage-speciﬁc skeletal and
djurstudier  med  andra  makrolider  än  erytromycin,
visceral defects of the I(Kr)-blocker almokalant: further evi-
men humandata saknas.
dence for teratogenicity via a hypoxia-related mechanism. Te-
Det ﬁnns få data hos människa avseende expone-
ratology 2001;64: 292–300.
ring för erytromycin senare i graviditeten (efter gra-
Danielsson BR, Sköld AC, Azarbayjani F. Class III antiarhythmics
and phenytoin: teratogenicity due to embryonic cardiac dysr-
viditetsvecka  12–13),  men  den  troliga  mekanismen
hythmia and reoxygenation damage. Curr Pharm Des 2001;7:
talar för att risken för hjärtpåverkan då är mindre.
787–802.
Sköld AC, Danielsson C, Linder B, Danielsson BR. Teratogenicity
Läkemedelsverkets bedömning
of  IKr-blocker  cisapride:  relation  to  embryonic  cardiac  arr-
hythmia. Reprod Toxicol 2002;16:333–42.
Erytromycin  har  funnits  tillgängligt  mycket  länge
och sannolikt använts av många gravida kvinnor. Pro-
duktresumé och FASS-text för erytromycin har hit-

Information från Läkemedelsverket 5:2005 3

Observanda
Paracetamol kan öka INR vid warfarinbehandling — en dåligt (?) känd interaktion?
Paracetamol kan öka INR vid warfarinbehandling—
en dåligt (?) känd interaktion?
Läkemedelsverket  har  nyligen  fått  information  från
(INR  2–3)  inkluderades.  Patienterna  randomisera-
sjukvården  om  att  man  inte  kände  till  att  paraceta-
des till  placebo två veckor, wash-out under minst två
mol, basläkemedlet för smärtbehandling av patienter
veckor, 1 g paracetamol × 4 två veckor alternativt be-
som står på warfarin, interagerar med warfarin. Inter-
handling i motsatt ordning.
aktionen beskrevs i Information från Läkemedelsver-
Under paracetamolperioden hade INR ökat redan
ket år 2000 (1) och på verkets hemsida. Slutsatsen i
efter  fyra  dygn  0,6  +  0,6  (p<0,001)  och  ökningen
artikeln var att
bestod  under  tvåveckorsperioden  medan  INR  inte
”Paracetamol  i  underhållsbehandling  i  dos  minst
förändrades  under  placeboperioden  Maximal  INR
1,5  g  per  dag  i  minst  fem  dagar  kan  ge  ökad  anti-
var  3,47  +  0,75  respektive  2,61  +  0,40  (p<0,001)
koagulation hos warfarinbehandlade patienter. Kom-
och INR var >3 hos nio respektive tre patienter under
binationen är inte kontraindicerad men en intensivare
de två perioderna (p<0,03). På grund av INR >3,5
monitorering av INR bör ske vid in- och utsättning
vid två konsekutiva prov avbröts behandlingen med
av  underhållsbehandling  med  paracetamol  till  dessa
paracetamol hos tre patienter men hos ingen under
patienter.”
placebobehandlingen.
Interaktionen framhålls i produktresuméerna och
Den nya studien stärker ytterligare behovet av tä-
bipacksedlarna  för  såväl  warfarin  som  för  paraceta-
tare monitorering av INR vid behandling med höga
molpreparat.
doser paracetamol under mer än tre dagar av warfa-
Troligen  är  interaktionen  av  farmakodynamisk
rinbehandlade patienter.
(2)  och  inte  av  farmakokinetisk  (3)  natur.  Det  har
Litteratur
visats att den toxiska paracetamolmetaboliten N-ace-
1.   Dahlqvist R. Paracetamol interagerar med warfarin. Informa-
tion från Läkemedelsverket 2000;6:3.
tyl-para-bensoquininimin    hämmar  enzymer  i  K-vi-
2.   Kwan D, Bartle WR, Walker SE. The effects of acetaminophen
tamincykeln,  framför  allt  vitamin-K-beroende-gam-
on pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. Clin
makarboxylas (3).
Pharmacol, 1999;39:68–75.
Dokumentationen  har  nu  stärkts  ytterligare  då
3.  Thijssen  HH,  Soute  BA,  Vervoort  LM,  et  al.  Paracetamol
(acetaminophen) warfarin interaction: NAPQI, the toxic me-
dokumentationen fram till nyligen utgjorts av obser-
tabolite of paracetamol, is an inhibitor of enzymes in the vita-
vationsstudier, fallbeskrivningar och studier på friska
min K cycle. Thromb Haemost, 2004;92:797–802.
försökspersoner.  En  ny  dubbelblind,  cross-over  pa-
4.  Mahe I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: a haemor-
racetamol-placebostudie  (4)  har  publicerats  i  vilken
rhagic risk factor in patients on warfarin. Br J Clin Pharmacol,
2005;59:371–4.
elva  välkontrollerade  warfarinbehandlade  patienter
Ketamin narkotikaklassat
Sedan den 1 juli 2005 är läkemedelssubstansen keta-
Regeringen  har  genom  förordning  föreskrivit  om
min  klassiﬁcerat  som  narkotika.  Orsaken  är  bl.a.  ett
ändring  i  förordningen  (1992:1554)  om  kontroll
ökat antal signaler om missbruk. Narkotikaklassning-
av narkotika att substansen ketamin skall införas un-
en innebär speciella restriktioner vad gäller bl.a. im-
der rubriken ”smärtstillande medel”. Innebörden av
port och export av substansen.
förordningen är således att ketamin klassiﬁceras som
narkotika.
Ketamin används främst för induktion och underhåll
Förordningen  trädde  i  kraft  den  1  juli.  Ketamin
av  anestesi  vid  diagnostiska  och  kirurgiska  ingrepp.
skall tillhöra svensk narkotikaförteckning IV och som
Ketamin bör endast administreras under uppsikt och
en följd därav kommer import- och exportcertiﬁkat
i närvaro av anestesiolog. Någon förskrivning till pa-
krävas för substansen. Föreskriften om förteckningar
tient sker ej.
över  narkotika  (LVFS  1997:12,  omtryckt  genom
Antalet signaler om missbruk av substansen keta-
LVFS  2000:7  och  därefter  ändrad  genom  LVFS
min har ökat kraftigt under framförallt våren 2005.
2001:4,  2002:4  samt  2004:2)  har  genom  LVFS
Ketamin är idag klassiﬁcerat som narkotika i bl.a. Bel-
2005:5 kompletterats med ketamin.
gien, Frankrike, Irland, Grekland och USA.
4
Information från Läkemedelsverket 5:2005

Observanda
Kombinationsvaccinet Hexavac dras in tillfälligt - Nationella aspekter
Kombinationsvaccinet Hexavac dras in tillfälligt –
Nationella aspekter
Hexavac är ett kombinationsvaccin som ges mot sex
inte kunnat identiﬁeras, men tillverkaren har inlett en
olika  sjukdomar:  difteri,  stelkramp,  kikhosta,  polio,
översyn av tillverkningsprocessen för hepatit B-kom-
Haemophilus  inﬂuenzae  b-infektion  och  hepatit  B.
ponenten i vaccinet. I avvaktan på att detta sker och
Efter  beslut  i  den  europeiska  läkemedelsnämnden
ytterligare studier genomförs, dras produkten under
(CHMP)  kommer  vaccinet,  som  en  försiktighetsåt-
en tid tillbaka från marknaden i hela EU.
gärd, att tillfälligt dras tillbaka, eftersom otillräckligt
Ett  liknande  kombinationsvaccin,  Infanrix  hexa,
långtidsskydd mot hepatit B har konstaterats i vissa
godkändes  i  EU  år  2000  och  används  i  Sverige  på
fall. Beslutet beror däremot ej på oro för biverkning-
motsvarande  sätt  som  Hexavac.  Detta  vaccin  ﬁnns
ar. Någon misstanke om försämrad skyddseffekt mot
fortfarande tillgängligt. Likaså ﬁnns de pentavalenta
de övriga sjukdomarna ﬁnns inte.
vaccinerna tillgängliga och kan användas. Om behov
Vaccinet,  som  tillverkas  av  Sanoﬁ  Pasteur  MSD,
av skydd mot hepatit B föreligger kan dessa kombi-
har varit godkänt i hela EU sedan år 2000. Det har
neras  med  vaccin,  som  enbart  innehåller  hepatit  B-
använts i begränsad omfattning i Sverige och har gi-
komponenten.
vits till barn som bedömts löpa ökad risk att smittas
Risken för hepatit B-smitta i Europa är i allmänhet
med hepatit B.
liten och några sjukdomsfall som tecken på  utebliven
De ﬂesta barn vaccineras i Sverige med kombina-
effekt av Hexavac har inte inträffat. Eftersom det är
tionsvacciner som innehåller komponenter som skyd-
det långsiktiga skyddet mot hepatit B som bedömts
dar mot fem olika sjukdomar (s.k. pentavalenta vac-
vara osäkert ﬁnns det ingen omedelbar risk för barn
ciner, Pentavac, Infanrix-Polio + Hib).
som vaccinerats med Hexavac. Frågorna beträffande
Vaccin mot hepatit B ingår inte i dessa men de ger
långtidsskyddet och eventuellt behov av en förnyel-
skydd mot övriga fem sjukdomar som nämns ovan.
sedos kommer emellertid att följas upp i ett program
Orsaken  till  indragningen  är  att  man  i  nya  kli-
som ska utarbetas av tillverkaren.
niska  studier  upptäckt  att  hepatit  B-komponenten
De barn som hunnit påbörja men ej avslutat vac-
i Hexavac inte alltid ger upphov till det förväntade
cinationsserien med tre doser bör erbjudas alternativt
immunsvaret. Därigenom kan vaccinets skyddseffekt
vaccin när återstående dos/doser skall ges.
på lång sikt bli otillräcklig. Någon säker förklaring har
Mer information ﬁnns på vår webbplats, www.mpa.se.
EMEA avslutar säkerhetsgenomgång av coxiber
Läkemedelsverket  har  vid  upprepade  tillfällen  under
För alla coxiber införs varning för överkänslighetsre-
det senaste året publicerat ny information om biverk-
aktioner  och  sällsynta  men  allvarliga  hudreaktioner.
ningar  av  coxiber.  En  genomgång  av  säkerheten  har
Vanligen inträffar dessa reaktioner under den första
nu avslutats i europasamarbetet.
behandlingsmånaden. Risken bedöms vara ökad för
Perifer  arteriell  kärlsjukdom  har  nu  tillkommit  som
patienter med tidigare läkemedelsallergi.
kontraindikation (dvs. läkemedlet skall ej användas)
Den tidigare påbörjade utvärderingen av speciellt
vid behandling med coxiber. Sedan tidigare är hjärt/
kardiovaskulär  säkerhet  för  vissa  äldre  NSAID-läke-
kärlsjukdomar  såsom  angina  pectoris  (kärlkramp),
medel  (smärtstillande  och  antiinﬂammatoriska  läke-
hjärtinfarkt,  hjärtsvikt  (NYHA-klass  II-IV)  samt
medel) fortsätter.
stroke kontraindicerade.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 5

Observanda
Påminnelse om att varningstriangeln försvinner
Påminnelse om att varningstriangeln försvinner
Enligt vad Läkemedelsverket tidigare har informerat
information i denna bipacksedel för vägledning. Dis-
avvecklas varningstriangeln som har funnits på vissa
kutera med din läkare eller apotekspersonal om du är
läkemedelsförpackningar. Bipacksedlarna för de ﬂesta
osäker.”
läkemedel  kommer  att  tillföras  en  text  som  betonar
I  princip  alla  läkemedel  kommer  att  förses  med
vikten av att patienten inför bilkörning själv bedömer
varningstexten.  Undantagna  är  vitaminer,  mineraler
sin körförmåga, oavsett vilket läkemedel han eller hon
och  de  ﬂesta  läkemedel  avsedda  för  lokalbehand-
använder. Ändringen i märkningsföreskriften (LVFS
ling  –  en  fullständig  lista  över  undantagna  preparat
1994:11, ändrad och omtryckt genom LVFS 1995:11)
ﬁnns  tillgänglig  på  Läkemedelsverkets  webbplats,
började gälla från och med 1 juli 2005. Under en över-
www.mpa.se.
gångsperiod kan varningstriangeln existera parallellt
Liksom tidigare är det viktigt att förskrivare infor-
med den varnande texten i bipacksedeln.
merar sina patienter om vikten av att läsa bipackse-
deln inför användning av läkemedlet.
Många  traﬁkfarliga  läkemedel  har  haft  en  varnings-
märkning i form av en röd varningstriangel på läke-
Exempel på situationer då
medelsförpackningen. Människor reagerar emellertid
reaktionsförmågan är nedsatt
mycket individuellt på läkemedel. Vissa klarar att köra
Generellt gäller att alla individer reagerar olika på lä-
bil  utan  problem  fastän  de  använder  ett  läkemedel
kemedel,  men  risken  för  att  reaktionsförmågan  på-
med varningstriangel, medan andra kan få körförmå-
verkas negativt är störst i början av en ny eller ändrad
gan  nedsatt  av  ett  läkemedel  utan  varningstriangel.
läkemedelsbehandling. Dåsighet, trötthet eller yrsel,
Problemet med denna märkning har varit att de som
påverkad syn eller hörsel, koncentrationssvårigheter,
använt ett läkemedel utan varningstriangel invaggats
minnesstörningar, stress eller hyperaktivitet är exem-
i en falsk trygghet då även dessa läkemedel kan på-
pel på faktorer som kan försämra körförmågan.
verka körförmågan. Därtill är enligt svensk lag varje
individ själv ansvarig för att bedöma om han eller hon
Övergångsperiod mellan 1 juli 2005
är i dugligt skick att ge sig ut i traﬁken.
och 31 december 2006
Viktigt att själv bedöma hur läkemedlet
Den  ändrade  föreskriften  trädde  i  kraft  den  1  juli
påverkar körförmågan
2005.  Under  en  övergångsperiod  kan  varningstri-
angeln existera parallellt med den varnande texten i
För att nyansera informationen om hur läkemedel på-
bipacksedeln. Senast den 31 december 2006 ska var-
verkar  körförmågan,  tas  märkningen  med  varnings-
ningstriangeln vara borta från marknaden. Vid denna
trianglar bort. Istället kommer följande allmänna var-
tidpunkt  ska  samtliga  läkemedel  (med  vissa  undan-
ningstext att införas i bipacksedeln:
tag, se ovan) ha den nya varningstexten införd i bi-
”Du  är  själv  ansvarig  för  att  bedöma  om  du  är  i
packsedeln.
kondition  att  framföra  motorfordon  eller  utföra
arbeten som kräver skärpt vaksamhet. En av faktorer-
Ytterligare information
na som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är
Mer information samt ”Frågor & svar” för allmänhe-
användning av läkemedel på grund av deras effekter
ten ﬁnns på
och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter
Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se,
och biverkningar ﬁnns i andra avsnitt. Läs därför all
Apotekets webbplats www.apoteket.se och
FASS webbplats www.fass.se.
Ordinera extempore via e-recept nu möjligt
Nu kan man ordinera extemporeläkemedel via e-re-
ringen anges i doseringsfältet (max 254 tecken). Mer
cept. Då extempore kan vara olika typer av produkter
detaljerad information om extemporeförskrivning via
(krämer/kapslar  etc)  har  Apoteket  skapat  ett  gene-
e-recept  ﬁnns  i  särtrycket,  ”Licens  eller  extempore
riskt  varugruppnummer  för  extemporeläkemedel,
när FASS inte räcker till”, från Apoteket.
Vnr 660000 Extempore e-förskrivning. Varunumret
OBS!  Detta  generiska  extempore  (varunumret)
ﬁnns i journalsystemets varuregister, förutsatt att va-
varunummer gäller enbart de beredningar som inte
ruregistret är uppdaterat. Beredningens komposition,
har något eget varunummer i varuregistret.
förpackningsstorlek,  antal  förpackningar  samt  dose-
6
Information från Läkemedelsverket 5:2005

Observanda
Fosamax och utbytbarhet
Fosamax och utbytbarhet
Läkemedelsverket fattade den 2 mars 2005 beslut om utbytbarhet för produkter innehållande alendronat. Be-
slutet fattades utifrån en bedömning av medicinsk likvärdighet och avsåg följande produkter:
Alendronat tablett 10 mg
Alenat, tablett 10 mg
Arrow Generics Ltd
Alendronat TEVA, tablett 10 mg
Teva Generics Sweden AB
Fosamax, tablett 10 mg
Merck Sharp & Dohme BV
Fosamax, tablett 10 mg
Orifarm AB
Alendronat tablett 70 mg
Alenat Veckotablett, tablett 70 mg
Arrow Generics Ltd
Fosamax Veckotablett, tablett 70 mg
Merck Sharp & Dohme BV
Fosamax Veckotablett, tablett 70 mg
Orifarm AB
Beslutet överklagades av Merck Sharp & Dohme (MSD). Den juridiska konsekvensen blev att Läkemedels-
verkets beslut avseende MSD:s två produkter inte trädde ikraft. Under tiden för den rättsliga prövningen eller
till dess att ytterligare generika eller parallellimporterade produkter tillförs grupperna kommer de därför ha
följande utformning:
Alendronat tablett 10 mg
Alenat, tablett 10 mg
Arrow Generics Ltd
Alendronat TEVA, tablett 10 mg
Teva Generics Sweden AB
Fosamax, tablett 10 mg
Orifarm AB
Alendronat tablett 70 mg
Alenat Veckotablett, tablett 70 mg
Arrow Generics Ltd
Fosamax Veckotablett, tablett 70 mg
Orifarm AB
Om en förskrivare på ett recept anger Fosamax kan apoteket välja Fosamax från Orifarm (parallellimport) eller
MSD. Väljer apoteket Fosamax Orifarm kan byte ske mot ett generika i aktuell utbytesgrupp. Fosamax Orifarm
kan däremot inte expedieras då den för närvarande inte tillhandahålls. Vill förskrivaren förhindra utbyte kan det
ske genom att skriva Fosamax + företagsnamn och sedan signera i rutan ”Får ej bytas ut”.
Vid förskrivning av elektroniska recept avses alltid en förpackning från ett speciﬁkt företag. Vissa journalsys-
tem har inte Fosamax Orifarm såsom valmöjlighet då denna inte tillhandahålls. Förskrivs Fosamax MSD kan
farmaceuten av juridiska skäl inte göra något utbyte, utan kontakt med läkare, eftersom Fosamax MSD idag
inte ﬁnns med i utbytesgrupperna.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 7

Observanda
Farmakopédag
Läkemedelsverket och
Svenska Farmakopékommittén inbjuder till
Farmakopédag måndag 5 december 2005
Vi kommer att informera om nyheterna i Europafarmakopén.
Vi tar även upp vad som pågår inom det Internationella Harmoniseringsarbetet.
Datum
Måndagen den 5 december 2005
Tid
09.00–16.30
Plats
Dragarbrunn, Atrium konferens, Dragarbrunnsgatan 46, Uppsala
Anmälan
Anmälningsblankett ﬁnns på vår webbplats, www.mpa.se.
Skicka, faxa eller e-posta in anmälningsblanketten.
Den ska vara Läkemedelsverket tillhanda senast den 14 november 2005.
Avgift
Faktura på anmälningsbeloppet 1150 kr (inkl. moms 280 kr) kommer att skickas ut efter mottagen anmälan.
I avgiften ingår för- och eftermiddagskaffe samt lunch. Skicka in din anmälan så snart som möjligt. Bekräftelse
och faktura kommer att skickas ut.
Information
För mer information, kontakta Malin Eriksson
E-post: xxxxx.xxxxxxxx@xxx.xx
Tel: 018-17 26 70

Du är välkommen att sända in önskemål om informationspunkter samt farmakopéfrågor Du vill diskutera och
ha svar på. Dessa vill vi ha senast den 14 november, då vi fastställer det slutliga programmet. Sprid gärna infor-
mationen till andra som kan vara intresserade.
Välkommen!
Preliminärt program
09:00–12:00
Presentation av nyheter i Europafarmakopén
(edition 5, impurities, pilotprojektet väg 4, planering 6:e editionen m m )
Presentation av det europeiska farmakopésamarbetet nationellt och internationellt, svensk representation.
Certiﬁeringsprogrammet; nyheter
Frågor och diskussion
12:00–13:00
Lunch
13:00–16:30
Internationella harmoniseringsarbetet.
Vacciner - från arbetet i vaccingruppen.
Alternativa mikrobiologiska metoder.
Brytbarhet av tabletter.
Frågor och diskussion.
Slutligt program fastställs med utgångspunkt från deltagarnas önskemål!
8
Information från Läkemedelsverket 5:2005

Behandling och profylax av inﬂuensa med
antivirala medel
— Behandlingsrekommendation
Den viktigaste åtgärden för att begränsa de medicinska konsekvenserna av inﬂuensa är årlig vaccination av de medicinska
riskgrupperna. Ytterligare ansträngningar för att öka vaccinationerna i Sverige behövs, konstaterades vid ett expertmöte,
som Läkemedelsverket anordnade i samarbete med Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV) den 31 augusti 2005.
Antivirala läkemedel är ett komplement, men ersätter inte vaccination. En uppdatering av tidigare rekommendationer
har gjorts och avsnitt om fågelinﬂuensa och samhällets planering för en kommande inﬂuensapandemi har tillfogats.
Bakgrund
Inﬂuensa  är  en  virusorsakad  luftvägsinfektion  som
drift). Vid större förändringar med byte av hela gener
sprider sig snabbt och ger upphov till omfattande epi-
(antigent skifte) uppstår ett virus som är helt gene-
demier.  I  tempererade  klimat  uppträder  sjukdomen
tiskt skilt från tidigare cirkulerande stammar. Utbyte
företrädesvis under vinterhalvåret som relativt kort-
av gener mellan arter kan ske om ett däggdjur, oftast
variga (6–16 veckor) utbrott av varierande svårighets-
gris,  infekteras  samtidigt  med  ett  fågelvirus  och  ett
grad. Andelen sjuka i befolkningen varierar vanligen
virus från människa. Även direkt överföring av intakt
mellan 2 och 15 %, vilket innebär att cirka 175 000
gris-  eller  fågelvirus  till  människa  har  förekommit.
till 1,3 miljoner människor i Sverige drabbas av in-
Hittills  har  direktöverförda  fågelinﬂuensavirus  inte
ﬂuensa varje säsong. Den högsta incidensen ses i re-
haft kapacitet att smitta mellan människor i stor skala.
gel bland barn och ungdomar, som också står för en
Om  ett  antigent  skifte  inträffar  och  den  nya  virus-
stor del av smittspridningen. Komplikationer, främst
typen  har  förmåga  att  smitta  effektivt  mellan  män-
sekundär bakteriell pneumoni, drabbar däremot hu-
niskor uppkommer epidemier med global utbredning
vudsakligen patienter med underliggande hjärt- och/
(pandemier).
eller lungsjukdom och äldre personer. Personer som
Under de senaste seklerna har det förekommit mel-
tillhör dessa ”riskgrupper” kräver oftare sjukhusvård
lan tre och fem inﬂuensapandemier per århundrade.
och står också för en väsentlig del av den ökade död-
De  mest  kända  under  1900-talet  är  Spanska  sjukan
lighet  som  ses  i  samband  med  inﬂuensa.  Närmare
(H1N1, 1918), Asiaten (H2N2, 1957) och Hong-
90 % av inﬂuensarelaterade dödsfall inträffar hos per-
kong (H3N2, 1968). Spanska sjukan var den svåraste,
soner över 65 års ålder. Under vintrar med hög inﬂu-
med en insjuknandefrekvens på 40–60 %. Drygt 1 %
ensaaktivitet registreras i Sverige upp till cirka 4 000
av de sjuka avled, vilket resulterade i 20–40 miljoner
ﬂer dödsfall än under motsvarande tidsperioder utan
dödsfall över världen. Virus överfördes troligen från
laboratorieveriﬁerad inﬂuensa. Trots att inﬂuensa hos
fågel till gris, och därefter till människa. De övriga två
för  övrigt  friska  ungdomar  och  vuxna  i  regel  är  en
pandemierna har orsakats av virus som innehållit gen-
självbegränsande  sjukdom,  ger  den  upphov  till  en
fragment från både humana virus och fågelvirus. Den
betydande morbiditet med omfattande sjukfrånvaro
senaste pandemin 1977 blev mycket mild, och orsa-
från skolor och arbetsplatser.
kades av H1N1. Både H1N1 och H3N2 har fortsatt
Inﬂuensavirus är ett RNA-virus tillhörande famil-
att cirkulera och ger årliga utbrott. Då det snart är
jen orthomyxovirus och förekommer i tre typer – A,
30 år sedan en ny subtyp introducerades, kan en ny
B  och  C.  Sjöfåglar  är  naturlig  värd  för  inﬂuensa  A
pandemi förväntas drabba jorden inom de närmaste
och  många  djurslag  kan  infekteras  med  vissa  av  de
decennierna. För närvarande cirkulerar ett högpato-
många subtyper av inﬂuensa A som ﬁnns hos fåglar,
gent fågelvirus (H5N1) bland tama och vilda fåglar i
medan inﬂuensa B och C har människa som huvud-
Sydostasien och Ryssland, s.k. aviär inﬂuensa. Hittills
saklig  värd.  Inﬂuensa  A  och  B  orsakar  epidemier,
har mer än 100 kliniska fall av fågelinﬂuensa H5N1
medan inﬂuensa typ C vanligen ger en lindrig övre
konstaterats hos människa och dödligheten har varit
luftvägsinfektion och därför sällan diagnostiseras. In-
mer än 50 % (för aktuell information www.who.int/
ﬂuensavirus har två ytantigener: hemagglutinin (H)
csr/disease/avian_inﬂuenza/country/en). Majorite-
som binder virus till receptorer på cellytan och neu-
ten av dessa fall hade varit i kontakt med sjuka fåglar.
raminidas (N) som är av betydelse för frisättningen av
Ingen effektiv smittspridning mellan människor har
nybildade  viruspartiklar  från  den  infekterade  cellen.
uppkommit trots att virus har funnits i området se-
Det ﬁnns 16 olika H- och nio olika N-typer hos fåg-
dan 1997, men seroepidemiologiska studier saknas.
lar. Dessa kan kombineras till mer än 80 s.k. subtyper.
Det  är  osäkert  hur  stort  pandemihot  H5N1  utgör.
Tre (H1N1, H2N2, H3N2) har givit upphov till om-
De kända pandemierna har orsakats av inﬂuensavirus
fattande epidemier hos människor. Båda antigenerna
med H1, H2 eller H3. Asiatens virus (H2) försvann
undergår  kontinuerligt  förändringar,  vilket  är  orsak
1968, och en stor del av jordens befolkning saknar
till  de  årliga  inﬂuensaepidemierna.  Förändringarna
skydd mot detta virus. Möjligen är en återkomst av
sker  genom  ansamling  av  punktmutationer  i  gener
H2  det  största  hotet  för  närvarande.  Eftersom  in-
som  kodar  för  inﬂuensavirus  ytproteiner  (antigen
ﬂuensa B endast undergår små förändringar har den

Information från Läkemedelsverket 5:2005 9

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
inte samma förmåga som inﬂuensa A att åstadkomma
Profylax
stora epidemier.
Den viktigaste åtgärden för att begränsa de medicin-
Inﬂuensa A och B ger samma kliniska sjukdoms-
ska  konsekvenserna  av  inﬂuensa  är  årlig  vaccination
bild (se nedan). Inﬂuensavirus replikerar i luftvägse-
av  de  medicinska  riskgrupperna  (se  Faktaruta  1).
pitelet men därifrån infekteras även monocyter-mak-
Antivirala läkemedel är ett komplement, men ersätter
rofager  som  förs  till  blodbanan.  I  dessa  produceras
inte vaccination. Vaccination är det mest kostnadsef-
mycket lite virus, men immunsvaret stimuleras varvid
fektiva  sättet  att  förebygga  och  minska  de  skadliga
cytokiner frisätts, vilket ger upphov till de typiska in-
verkningarna av inﬂuensa.
ﬂuensasymtomen.  Smittspridningen  mellan  männis-
Vacciner
kor är mycket snabb och sker via dropp/aerosol- och
För närvarande används inaktiverade inﬂuensavacci-
kontaktsmitta. Inkubationstiden är kort – en till tre
ner, som innehåller två inﬂuensa A-stammar och en
dagar. Virusutsöndringen är störst från ett dygn före
inﬂuensa B-stam (trivalent). De stammar som ingår
till två dygn efter insjuknandet, men kan pågå ytter-
utväljs årligen av WHO och anpassas efter cirkuleran-
ligare några dagar. Barn med förstagångsinsjuknande
de  stammar.  Valet  av  inﬂuensastammar  måste  göras
utsöndrar virus under längre tid. Mängden virus som
minst sex månader före vaccinationsstart på grund av
utsöndras samvarierar hos immunfriska individer med
produktionstiden.  Vaccinet  framställs  genom  virus-
febern.
odling i befruktade hönsägg. Virus inaktiveras, sön-
Epidemiologisk  övervakning  med  typning  av
derdelas och renas så att framför allt ytproteiner ingår
virus
i vaccinet. Det ﬁnns för närvarande två vaccintyper,
Inﬂuensavirus  förekommer  vanligen  i  cirka  sex  till
”splitvaccin” och ”subunitvaccin”. I subunitvaccinen
16  veckor  under  epidemitid.  Epidemiutvecklingen
har  ytantigenerna  hemagglutinin  och  neuramini-
är olika år från år. De ﬂesta sjukdomsfallen inträffar
das ytterligare framrenats. De är i princip likvärdiga,
inom  fem  till  tio  veckor  efter  det  att  de  första  fal-
men viss tveksamhet avseende immunogeniciteten av
len har diagnostiserats, varefter aktiviteten avtar. Den
subunitvaccin  hos  barn  <4  år  ﬁnns,  och  ytterligare
epidemiologiska anamnesen är väsentlig vid diagnos-
studier pågår. Dessutom ﬁnns ett subunitvaccin med
tik av inﬂuensa. Övervakning av det epidemiologiska
immunstimulerande  tillsats  (adjuvans)  godkänt  för
läget nationellt och lokalt är därför viktig.
vaccination av personer över 65 år. Oavsett vaccintyp
Sedan vintersäsongen 1999–2000 rapporterar cirka
rekommenderas  en  dos  till  vuxna  och  två  doser  till
2 % av Sveriges distrikts/familjeläkare till landsting-
barn <3 år. Vaccinationens skyddande effekt mot de
ens smittskyddsläkare hur många av veckans patien-
ingående inﬂuensastammarna kvarstår cirka ett år.
ter som haft misstänkt inﬂuensa. De mikrobiologiska
Den årliga framställningen av inﬂuensavaccin krä-
laboratorier  som  utför  inﬂuensadiagnostik  rappor-
ver enorma kvantiteter av ägg (~350 miljoner globalt)
terar  veckovis  antalet  inﬂuensadiagnoser.  Insamlade
och är tidsödande. Det tar ﬂera månader att ta fram
data  sammanställs  vid  Smittskyddsinstitutet  (SMI)  i
tillräcklig  mängd  vaccin.  Därför  har  man  utvecklat
en veckorapport som publiceras på SMIs webbplats,
tekniker för att odla inﬂuensavirus i cellkulturer för
www.smittskyddsinstitutet.se. SMI rapporterar också
vaccinframställning  (1).  Detta  innebär  potentiella
veckovis data från Sverige till Världshälsoorganisatio-
fördelar eftersom framställningen kan ske oberoende
nen (WHO, www.who.int) och European Inﬂuenza
av tillgången på hönsägg. Två cellodlade vacciner är
Surveillance Scheme (EISS, www.EISS.org).
på väg att introduceras på marknaden.
Även typningen av inﬂuensavirus är av stor bety-
Ett levande inﬂuensavaccin som administreras in-
delse, särskilt i början av en epidemi. Att karaktärisera
tranasalt  (FluMist)  har  nyligen  godkänts  i  USA  för
aktuella virusisolat kan ses som en viktig beredskaps-
barn >5 år och vuxna <49 år (2). Vaccinet odlas på
åtgärd, dels för att tidigt upptäcka eventuella avvikel-
ägg och innehåller försvagade virusstammar som inte
ser från de stammar som ingår i aktuellt vaccin, dels
kan replikera vid den temperatur som råder i de ne-
för att så tidigt som möjligt kunna avgöra om en ny
dre luftvägarna. Kliniska studier i de medicinska risk-
stam kommit till landet.
grupperna pågår.
Faktaruta 1. Målgrupper för vaccination
Socialstyrelsens allmänna råd avseende inﬂuensavaccination [SOSFS 1997:21 (M)].
Vaccination anges vara av värde för följande grupper:
•  Patienter med kronisk hjärt- och/el er lungsjukdom, i synnerhet de med hjärtsvikt och nedsatt lungfunktion.
•  Personer över 65 års ålder. Indikationen ökar med stigande ålder och vid underliggande kronisk sjukdom.
Även patienter med andra kroniska sjukdomar som diabetes mellitus eller gravt nedsatt infektionsförsvar (av
sjukdom eller medicinering) kan rekommenderas vaccination mot inﬂuensa, men värdet av vaccinationen är ej
lika väl dokumenterat som för de ovan nämnda grupperna. All vaccination är frivillig och görs efter individuellt
ställningstagande.
10  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
Ett  vaccin  för  en  pandemisk  inﬂuensa  kommer  att
undersökta  landsting  avseende  personer  >65  år  va-
skilja sig i ﬂera avseenden från de vacciner som pro-
rierade år 2004 mellan 35 och 68 %, vilket motsva-
duceras idag för de årliga utbrotten. Ett pandemivac-
rar 52 % på riksnivå. Hur många som vaccinerats i de
cin kommer bara att innehålla en virustyp (monova-
övriga medicinska riskgrupperna är ej klarlagt. I vissa
lent). Sannolikt kommer det att innehålla adjuvans så
europeiska länder och i Nordamerika har man nått en
att  mängden  vaccinantigen  kan  reduceras.  Den  till-
täckning på 60–80 %. Ytterligare ansträngningar för
gängliga mängden vaccinantigen kommer därigenom
att öka vaccinationerna i Sverige behövs. Förutom de
att räcka till ﬂer individer. För att uppnå skyddseffekt
i  SOSFS  1997:21  deﬁnierade  medicinska  riskgrup-
krävs  troligen  att  två  doser  ges  med  några  veckors
perna  bör  vaccination  också  övervägas  av  anhöriga
mellanrum.
och  sjukvårdspersonal  som  kan  komma  att  utsätta
Skyddseffekt av vacciner
personer inom riskgrupperna för smitta (4–6).
Det  tar  upp  till  två  veckor  att  utveckla  skydd  efter
Unga och medelålders, tidigare friska personer löper
vaccination. En nackdel med dagens inﬂuensavacci-
inte  någon  väsentlig  risk  för  al varliga  komplikationer
ner  är  det  kortvariga  och  subtypsspeciﬁka  skyddet.
vid inﬂuensa. Eftersom den enskilda individen vanligen
Ny vaccination måste därför genomföras inför varje
insjuknar i symtomatisk inﬂuensa bara vart 10:e til  20:e
inﬂuensasäsong.  Senare  års  studier  har  visat  att  ef-
år är årlig vaccination inte medicinskt motiverad. Å andra
fekten av vaccination på mortalitet förstärks hos per-
sidan är biverkningarna av vaccinet beskedliga och det
soner som vaccineras årligen (3). Flera faktorer styr
ﬁnns inga andra kontraindikationer än uttalad äggal er-
vaccinationseffekten. De två viktigaste är:
gi (Information från Läkemedelsverket nr 2001;12(3)
•  Överensstämmelsen  mellan  epidemiskapande
www.mpa.se/workshops/reko/vaccination.shtml).
stam och den/de som ingår i vaccinet. Vanligen
Det ﬁnns inget stöd för att årlig vaccination skul e vara
(9  inﬂuensasäsonger  av  10)  är  den  god,  men
skadlig.
vissa år är den inte optimal. Det medför att vac-
Barn som til hör medicinska riskgrupper bör erbjudas
cinets skyddseffekt mot inﬂuensa blir lägre och
vaccination. Detta glöms ofta bort. Även barn med an-
ﬂera genombrott av sjukdomen inträffar.
dra svåra metabola sjukdomar än diabetes, liksom barn
•  Värdfaktorer såsom hög ålder och olika former
med al varliga medfödda missbildningar och behov av
av nedsatt immunförsvar ger sämre vaccinskydd.
upprepad  kirurgi  och  barn  med  grav  neuromuskulär
Skyddseffekten av inﬂuensavaccination har på grund
sjukdom, bör erbjudas vaccination. Vaccination kan ges
av ovanstående faktorer i kliniska studier varierat mel-
från sex månaders ålder (två doser).
lan 0 och 90 %! För personer under 65 år med nor-
I  andra  länder  har  man  utvidgat  målgrupperna  för
malt  immunförsvar  anges  ett  genomsnittligt  skydd
årlig inﬂuensavaccination. I USA inkluderas även barn
mot  laboratorieveriﬁerad  inﬂuensa  på  60–80 %,
i åldrarna sex til  23 månader, kvinnor som är el er för-
medan  effekten  mot  klinisk  inﬂuensa  är  betydligt
väntas bli gravida under inﬂuensasäsongen, individer i
lägre.  Skyddseffekten  mot  inﬂuensainsjuknande  är
åldrarna 50 til  64 år samt personer som lever med el-
betydligt  sämre  hos  äldre  individer.  Emellertid  har
ler vårdar (hälso- och sjukvårdspersonal), personer som
vaccination  visats  resultera  i  50–70 %  minskning  av
til hör  de  medicinska  riskgrupperna  (7).  Att  gravida
risken för pneumoni, 30–70 % reduktion av behovet
rekommenderas vaccination baseras på data som visar
av  sjukhusvård  och  30–50 %  av  dödlighet  hos  per-
att de löper en ökad risk för inﬂuensa-associerade kom-
soner med ökad risk för komplikationer (”riskgrup-
plikationer (8–10). Vaccination rekommenderas oavsett
per”). Angivna procentsiffror för riskminskningen av
graviditetens längd och inga oönskade effekter av vac-
komplikationer  gäller  den  relativa  riskreduktionen.
cinet på fostret har rapporterats. Motsvarande rekom-
Den  absoluta  riskreduktionen  varierar  med  inﬂu-
mendationer ﬁnns inte i Sverige.
ensasjukdomens  prevalens,  virus  patogenicitet  och
Klinisk diagnostik och sjukdomsförlopp
stamanpassningen i vaccinet. I en nyligen publicerad
metaanalys av inﬂuensavaccination av äldre personer
Inﬂuensadiagnostik (se Faktaruta 2).
var  skyddseffekten  mot  komplikationer  lägre,  men
De  typiska  kliniska  symtomen  vid  inﬂuensa  är
fortfarande signiﬁkant (3B). Resultat från andra stu-
inte unika. Andra sjukdomar kan ge en likartad bild.
dier, inklusive en ännu opublicerad i Stockholm, ty-
Snabba metoder (10–30 minuter) för inﬂuensadiag-
der på att inﬂuensavaccinets effektivitet avseende att
nostik  ﬁnns  nu  tillgängliga  för  primärvården,  men
förhindra död är betydligt lägre (15–20 %) än tidiga-
har låg känslighet och är ännu otillräckligt utvärde-
re beräknat. Beﬁntliga data har sannolikt övertolkats,
rade  i  rutinbruk.  Därför  måste  antiviral  behandling
men ytterligare analyser och nya studier behövs för
ännu oftast ges på empirisk grund. Snabbtesterna kan
att klarlägga vaccinationseffekten mot död.
dock ha en plats i akutdiagnostiken som patientnära
Uppskattningsvis  hör  1,8  miljoner  människor  i
test särskilt på sjukhus under jourtid och för isolering
Sverige till de av Socialstyrelsen deﬁnierade riskgrup-
av inﬂuensasjuka patienter. Inﬂuensasjukdomens kli-
perna  för  komplicerad  inﬂuensasjukdom.  I  vilken
nik varierar avsevärt från en allvarlig systemsjukdom
utsträckning  dessa  grupper  årligen  vaccineras  varie-
till lindrig övre luftvägsinfektion. Många ungdomar
rar mellan landstingen. Vaccinationstäckningen i 18
och vuxna får den klassiska inﬂuensabilden som ka-

Information från Läkemedelsverket 5:2005 11

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
rakteriseras  av  ett  plötsligt  insjuknande  med  allmän
ännu mer ospeciﬁka med slöhet, ovilja att äta, gråblek
sjukdomskänsla, frysningar och snabbt stigande feber
hudfärg  och  irritabilitet.  Sjukhusinläggning  för  ob-
(39–40ºC), varefter kraftig huvudvärk och svår mus-
servation och utredning är ofta nödvändig.
kelvärk  (även  i  ögonmusklerna)  tillkommer.  Redan
Bakteriella  komplikationer  i  form  av  sinuit  och
vid  sjukdomsdebuten  har  ﬂertalet  patienter  lindriga
– framför allt hos barn – mediaotit kan förekomma
luftvägssymtom som successivt ökar de närmaste da-
tidigt i förloppet. Hos förskolebarn förekommer även
garna. Hård torrhosta är särskilt framträdande, ofta
myosit.
i kombination med retrosternal smärta, som tecken
I de medicinska riskgrupperna är sekundära kom-
på trakeit. Halsont och snuva är också vanligt. I nor-
plikationer  vanliga.  De  kan  uppkomma  redan  efter
malfallet varar febern tre till fem dagar och som regel
några få dagar, framför allt som bakteriell pneumoni
är den akuta sjukdomen över efter fem till sju dagar.
(cirka  5 %),  vilket  är  den  viktigaste  orsaken  till  in-
Postinfektiös asteni under ett par veckor är vanligt.
ﬂuensarelaterade  dödsfall.  En  sällsynt  men  fruktad
Inom EU pågår ett arbete att få data om rappor-
komplikation är snabbt förlöpande viruspneumonit,
terade smittsamma sjukdomar mer jämförbara mellan
som har dålig prognos. Ovanliga manifestationer vid
olika länder. EU-kriterier för inﬂuensa har utvecklats
inﬂuensa är myokardit och encefalit.
som är ämnade att användas för vilka fall som ska rap-
Infektioner med högpatogen fågelinﬂuensa har hos
porteras. De är inte avsedda  att användas som en del
människa uppvisat en mångfacetterad klinisk bild från
i den kliniska diagnostiken (se Addendum, Faktaruta,
lindriga symtom med feber, halsont, hosta, ögonin-
EU kriterier för inﬂuensa se sid 22).
ﬂammation  och  mag-tarmbesvär  till  en  livshotande
Hos barn och äldre personer är symtombilden vid
sjukdom med fatal utgång (11–13), se Faktaruta 3.
inﬂuensa mer okarakteristisk. Äldre patienter har ofta
I utbrotten av högpatogen H5N1-inﬂuensa i Asien
lägre feber och mindre uttalad hosta. Gastrointesti-
2003–2005 har hittills (5 augusti 2005) 57 dödsfall
nala symtom är vanliga hos barn, liksom matnings-
hos 112 insjuknade (50 %) rapporterats. Majoriteten
problem  med  åtföljande  dehydrering.  Kramper  kan
av patienterna hade symtom på allvarlig respiratorisk
förekomma i anslutning till febern, och inﬂuensain-
sjukdom  med  feber,  hosta  och  andningssvårigheter
fektion är den vanligaste orsaken till komplicerade fe-
samt lungröntgenförändringar. Andra symtom såsom
berkramper. Hos de yngsta spädbarnen är symtomen
halsont,  snuva,  muskelvärk  och  diarré  förekom  hos
Faktaruta 2. Klinisk inﬂuensadiagnostik
Epidemiologi
Pågående virologiskt veriﬁerad inﬂuensaepidemi i samhället eller vistelse/resa i område med pågående inﬂu-
ensa inom fem dagar före insjuknandet.
Inkubationstid tre dagar.
Symtombild hos barn
Barn <2 år
•
Slöhet, ovilja att äta, färgskiftning och irritabilitet
•
Med stigande ålder mer typisk bild med feber och luftvägssymtom
Barn 2–12 år
•
Feber, feberkramper
•
Kräkningar, diarré, matningssvårigheter (dehydrering)
•
Andningsbesvär, hosta
•
Ofta mindre allmänpåverkan än hos vuxna.
Symtombild hos ungdomar och vuxna
Initialsymtom:
Plötsligt insjuknande
Frysningar, hög feber 38–40ºC
Huvudvärk och muskelvärk
Milda luftvägssymtom
Efter något dygn:
Torrhosta och ont bakom bröstbenet
Nasala symtom och halsont
Feber + hosta har högst prediktivt diagnostiskt värde
Symtombild hos äldre
Atypisk och mer diffus klinisk bild
Långsammare insättande feber som inte blir så hög som hos yngre
Allmän sjukdomskänsla
Desorientering.
12  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
cirka  en  tredjedel  av  patienterna.  Allvarlig  njursvikt
tod. Virusodling ﬁnns ännu i rutindiagnostik vid ett
och hjärtsvikt samt enstaka fall med encefalit eller fe-
fåtal laboratorier i Sverige. Resultatet av antigentest-
bril diarré utan samtidiga luftvägssymtom har också
ning eller nukleinsyraampliﬁering kan normalt erhål-
beskrivits. Patologiska laboratorieprover som rappor-
las  samma  dag  som  provet  når  viruslaboratoriet  el-
terats  inkluderar  lymfopeni,  trombocytopeni,  steg-
ler dagen efter. Odling besvaras inom 14 dagar, men
rade  leverprover,  förhöjt  serumkreatinin  samt  störd
besked  om  preliminärt  positivt  fynd  ges  vanligtvis
glukosbalans.
tidigare. Nya snabbdiagnostiska metoder (10–30 mi-
Under epidemitider är det i allmänhet ganska lätt
nuter) har introducerats, men används ännu relativt
att ställa diagnos hos patienter med den typiska kli-
lite. Serologisk diagnostik kräver akut- och konvale-
niska symtombilden, speciellt några dygn efter sym-
scentprov och har därför inte någon plats i akutdiag-
tomdebut. I insjuknandefasen kan bilden dock vara
nostiken.
okarakteristisk och förväxlas med andra luftvägsinfek-
I normalfallet är nasofarynxsekret det bästa prov-
tioner, särskilt de orsakade av RS-virus, adenovirus,
materialet för såväl odling och antigendetektion som
metapneumovirus,  parainﬂuensa  och  mykoplasma.
påvisande  av  virusgenom,  men  svalg-  eller  bronk-
Framför allt hos äldre patienter och småbarn är RS-
sköljvätska, alternativt trakealsekret, kan också använ-
virusinfektion en viktig differentialdiagnos. Hos små
das. Avgörande är att tillräcklig mängd celler erhålles
barn kan inﬂuensa leda till att en underliggande sjuk-
vid  provtagningen.  Nya  data  talar  för  att  pinnprov
dom  manifesterar  sig  för  första  gången.  Allvarliga
på nässekret är jämförbart med nasofarynxaspirat vid
sjukdomar såsom bakteriell pneumoni, sepsis och ma-
PCR-diagnostik.
laria kan debutera med inﬂuensaliknande symtom.
Aviär  inﬂuensa  kan  påvisas  med  alla  ovanstående
Eftersom  ställningstagande  till  antiviral  terapi
metoder,  men  de  ger  ingen  information  om  sub-
måste  göras  så  snart  som  möjligt  blir  den  kliniska
typ.  Fynd  av  inﬂuensa  A-virus  måste  därför  subty-
diagnostiken  ofta  svår.  I  de  stora  kliniska  behand-
pas om fågelinﬂuensa misstänks. Detta kan ske med
lingsstudierna  med  neuraminidashämmare  var  den
hemagglutinations-inhibitionstest,  subtypsspeciﬁk  nu-
diagnostiska  träffsäkerheten  för  inﬂuensa  på  basis
kleinsyraampliﬁering el er immunoﬂuorescens. På SMI
av enbart kliniska symtom i epidemitider i medeltal
används speciﬁk nukleinsyraampliﬁering eller sekven-
60–70 % hos i övrigt friska personer i arbetsför ålder.
sering av H-genen. Flera andra virologiska laborato-
I en subanalys hade feber i kombination med hosta
rier i Sverige håller på att sätta upp subtyps-speciﬁka
högst  prediktivt  värde  (79 %)  för  inﬂuensa  med  en
analysmetoder.
sensitivitet på 64 % och speciﬁcitet på 67 %.
När bör virologisk laboratoriediagnostik utföras?
Laboratoriediagnostik
Provtagning  rekommenderas  på  index-fall  för  att
Laboratoriediagnostik med CRP och LPK kan i ut-
säkerställa  inﬂuensaförekomst  i  samhället  och  vid
valda fall vara av värde. CRP är i regel <100 mg/L
utbrott  på  institutioner.  Sedan  ett  inﬂuensautbrott
och den vita blodbilden normal eller visar leukopeni.
laboratoriemässigt  veriﬁerats  behöver  provtagning
Virologisk diagnostik
inte ske i typiska fall. Virologisk diagnostik bör dock
ske även fortsättningsvis vid atypisk sjukdom, hos in-
Referensmetod  för  påvisande  av  inﬂuensainfektion
läggningsfall och hos svårt sjuka och personer inom
anses för närvarande vara virusodling, men den hål-
medicinska  riskgrupper  såsom  immunsupprimerade
ler på att ersättas av nukleinsyraampliﬁering (Polyme-
och hjärt-lungsjuka.
rase  Chain  Reaction,  PCR,  samt  andra  metoder).  I
Metoder för resistensbestämning
viruslaboratoriet påvisas inﬂuensa A och B snabbast
Metoder  för  resistensbestämning  ﬁnns  på  Smitt-
med  antigentest  (immunoﬂuorescens  (IF)-test  eller
skyddsinstitutet. Genom sekvensering av neuramini-
kommersiella  antigentester)  på  nasofarynxaspirat.
dasgenen kan kända mutationer som ger resistens mot
Flera laboratorier har under senare år valt att använda
neuraminidashämmare lätt identiﬁeras. Motsvarande
nukleinsyraampliﬁering  som  enda  diagnostiska  me-
Faktaruta 3. Klinisk symtombild vid fågelinﬂuensa hos människa
Högpatogen, aviär inﬂuensa orsakad av A/H5N1 hos människa (Sydostasien 2003–2005)
•  Cirka tre dagars inkubationstid.
•  Feber, andnöd som tecken på lunginﬂammation, diarré, allmän organsvikt med lever- och njurpåverkan.
•  Trombocytopeni, leukopeni.
•  Lindrigare fall med mera typiskt inﬂuensainsjukande har förekommit.
•  Två fall av dödlig encefalit.
Högpatogen, aviär inﬂuensa orsakad av A/H7N2 (Nederländerna 2003)
•  Konjunktivit (>80 fall)
•  Ett par fall med feber och luftvägssymtom
•  Ett dödsfall med pneumoni

Information från Läkemedelsverket 5:2005 13

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
analys kan göras för att detektera amantadinresistens.
av fallen, eftersom virologiskt snabbtest oftast saknas.
Tester som påvisar om neuraminidasets funktion eller
Detta innebär att ITT-analysen ger bäst information
virustillväxt inhiberas av substansen ﬁnns också, men
om det förväntade kliniska värdet av antiviral inﬂuen-
standarder för dessa tester saknas internationellt. Re-
sabehandling i en patientpopulation.
sistensbestämning har för närvarande ingen plats vid
Kontrollerade studier speciellt inriktade på att utvär-
okomplicerad inﬂuensainfektion, men bör diskuteras
dera  om  antivirala  läkemedel  minskar  risken  för  se-
med SMI i speciella situationer såsom vid långvarig
kundärkomplikationer  och  ökad  dödlighet  har  inte
virusutsöndring,  hos  behandlade  immunsupprime-
utförts.
rade  patienter,  eller  vid  svårkontrollerat  utbrott  på
Zanamivir (Relenza)
institution  där  antiviral  profylax  givits.  Gravt  im-
Zanamivir är hämmare av enzymet neuraminidas och
munsupprimerade patienter är en riskgrupp där spe-
är verksamt mot både inﬂuensa A och B. Medlet ges
ciell övervakning är indicerad. Resistensövervakning
som oral inhalation via en diskhaler på samma sätt som
är en viktig epidemiologisk fråga som bör samordnas
vid behandling av astma. Denna administrationsväg
nationellt.
kan innebära svårigheter för en del patienter, varför
Antiviral behandling av inﬂuensa
noggrann instruktion krävs. Doseringen är två inha-
lationer två gånger dagligen under fem dagar. Varje
I samband med sjukvårdskontakt bör patienter som
avdelad dos innehåller 5 mg zanamivir (se Tabell I).
tillhör  de  medicinska  riskgrupperna  informeras  om
För att ha effekt måste läkemedlet sättas in så tidigt
att de bör vaccineras mot inﬂuensa men också:
som möjligt och senast inom 48 timmar efter sym-
•  att de trots vaccination kan drabbas av inﬂuensa
tomdebut. I Europa är medlet för närvarande endast
•  att  antiviral  terapi  ﬁnns  tillgänglig  om  de  drab-
godkänt som terapi för vuxna. I vissa andra länder är
bas av inﬂuensa, men att behandlingseffekten är
zanamivir godkänt för profylax hos vuxna, men också
begränsad
för behandling av barn från fem års ålder.
•  att  antiviral  terapi  måste  påbörjas  så  tidigt  som
De kliniska studierna inkluderade för övrigt friska
möjligt i sjukdomsförloppet (senast inom 48 tim-
yngre  vuxna  med  inﬂuensaliknande  sjukdom.  Den
mar efter symtomdebut) för att ha effekt
uppmätta terapieffekten hos inﬂuensapositiva patien-
•  att inﬂuensaläkemedel inte har någon effekt mot
ter var en reduktion av sjukdomsdurationen på i ge-
andra luftvägsinfektioner
nomsnitt 1,5 dagar (variation: 1–2,5 dagar) och en
Fortlöpande  information  om  inﬂuensa  till  allmän-
lindring av symtomen. I ITT-analysen av alla patien-
heten  kommer  i  epidemitider  via  massmedia  från
ter  med  kliniskt  misstänkt  inﬂuensa  visades  likartad
sjukvården  såsom  allmänläkare,  distriktssköterskor,
effekt i två av huvudstudierna, medan sjukdomsdu-
smittskyddsläkare,  infektionskliniker  eller  läkeme-
rationen endast reducerades 0,5 dagar jämfört med
delskommittéer.  Information  om  epidemiläget  ges
placebo  i  den  största  studien.  Detta  utfall  erhölls  i
veckovis från vecka 40 till vecka 20 på Smittskyddsin-
studier med strikta inklusionskriterier, som inte till-
stitutets hemsida, www.smittskyddsinstitutet.se.
lämpas i klinisk praxis, varför en lägre vinst kan för-
Läkemedel
väntas  vid  rutinbruk.  Majoriteten  av  patienterna  i
Allmänt
studierna hade inﬂuensa A. I en poolad analys av alla
Läkemedel mot inﬂuensa har effekt endast på virus-
patienter med inﬂuensa B (n=163) visades att tiden
replikationen. Inﬂuensavirus förökar sig framför allt
till symtomlindring förkortades med 2,0 dagar (95 %
under de första dagarna efter symtomdebut, varefter
KI: 0,50–3,50; p=0,029) jämfört med placebo. I en
virusmängden snabbt minskar till låga nivåer. Det är
publicerad studie beskrivs effekten av zanamivir hos
således viktigt att sätta in antiviral terapi så snart som
inﬂuensasjuka barn vara likartad den hos vuxna med
möjligt och senast inom 48 timmar efter symtomde-
1,25 dagars (95 % konﬁdensintervall (KI) 0,50–2,0)
but. I kliniska studier av neuraminidashämmarna har
förkortning  av  sjukdomsdurationen,  men  data  har
det  visats  att  ju  tidigare  behandlingen  inleds  desto
hitintills  bedömts  som  otillräckliga  för  ett  godkän-
större  är  terapivinsten.  Hos  tidigare  friska  personer
nande i Europa.
med  inﬂuensa  kunde  ingen  effekt  i  jämförelse  med
I de patientgrupper där störst behov av behandling
placebo påvisas om terapin sattes in efter 48 timmar.
bedöms  föreligga,  till  exempel  äldre  och  hjärt-  och
Effekten av läkemedelsbehandling har i de kliniska
lungsjuka, är dokumentationen mer begränsad. I en
studierna  presenteras  på  två  sätt,  dels  som  effekten
nyligen  genomförd  behandlingsstudie  med  zanami-
hos  de  patienter  som  visats  ha  aktuell  inﬂuensain-
vir inkluderades 525 patienter med lindrig/moderat
fektion (inﬂuensapositiva), dels som effekten hos de
astma  och/eller  kroniskt  obstruktiv  lungsjukdom
patienter som inkluderats i studierna, Intention-To-
(KOL).  Sjukdomstiden  förkortades  med  1,5  dagar
Treat  (ITT).  Den  senare  analysen  är  sannolikt  den
(95 % KI: 0,5–3,25) hos de med veriﬁerad inﬂuensa,
som bäst motsvarar förhållandet i den kliniska situa-
medan  en  icke-signiﬁkant  reduktion  på  1,0  dagar
tionen.  Korrekt  diagnos  ställs  där  bara  i  cirka  60 %
(95 %  KI:  0,0–2,0)  uppmättes  i  ITT-analysen.  Ing-
14  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
en  signiﬁkant  reduktion  av  sekundärkomplikationer
än ett år och för profylax mot inﬂuensa hos (vuxna
kunde påvisas vid jämförelse med placebo. Säkerhets-
och ungdomar) personer äldre än 13 år. Utvärdering
mässigt,  inkluderande  frekvensen  av  respiratoriska
av profylaktisk behandling av barn pågår.
biverkningar, förelåg inga skillnader mellan zanami-
De kliniska studier som utvärderat effekt och sä-
vir och placebo. En studie där äldre patienter (>65
kerhet av oseltamivir har inkluderat ﬂera olika popu-
år) med inﬂuensasymtom (n=358) inkluderades har
lationer såsom för övrigt friska vuxna (n=1355), barn
också utförts. Den avbröts dock i förtid på grund av
(n=698),  och  patienter  i  de  medicinska  riskgrup-
rekryteringsproblem  och  ingen  effekt  av  zanamivir
perna: äldre individer över 65 år (n=741), barn med
på  sjukdomsdurationen  kunde  påvisas.  Incidensen
astma (n=334) samt vuxna patienter med hjärt- och/
av  sekundära  komplikationer  reducerades  numerärt
eller lungsjukdom (n=404). Den uppmätta effekten
men inte signiﬁkant i zanamivirgruppen jämfört med
av  oseltamivir  i  de  kliniska  studierna  hos  individer
placebo. Inga oväntade biverkningar rapporterades i
med  veriﬁerad  inﬂuensa  varierade  beroende  på  pa-
denna population av äldre patienter. I en poolad analys
tientpopulationen. En förkortning av sjukdomsdura-
av alla högriskpatienter som inkluderats i det kliniska
tionen på i genomsnitt 1,0–1,5 dagar uppmättes hos
programmet uppmättes en positiv behandlingseffekt
inﬂuensapositiva  vuxna  och  barn,  medan  effekten  i
med 1,5 dagars förkortning av sjukdomsdurationen
ITT-analysen varierade mellan 0,7–0,9 dagar. Ingen
i både den inﬂuensapositiva- och ITT-populationen.
effekt av oseltamivir på incidensen av sekundärkom-
En signiﬁkant reduktion i incidensen av komplikatio-
plikationer kunde påvisas i de enskilda studierna hos
ner (främst bronkit) som krävde antibiotika påvisades
vuxna, medan incidensen av akut mediaotit reduce-
också  i  zanamivirgruppen  (17 %)  jämfört  med  pla-
rades signiﬁkant från 27 % i placebogruppen till 13 %
cebo (23 %) (p=0,028) De genomförda studierna är
hos  oseltamivirbehandlade  barn.  I  en  sammanlagd
inte tillräckligt stora för att kunna visa om zanamivir
analys av alla kontrollerade kliniska studier på vuxna
påverkar mortaliteten vid inﬂuensa.
och ungdomar befanns oseltamivir reducera inciden-
Säkerhetsmässigt  har  inga  speciﬁka  biverkningar
sen av nedre luftvägsinfektioner (främst bronkit) som
eller läkemedelsinteraktioner identiﬁerats. Efter god-
krävde antibiotika från 12,7 % i placebogruppen till
kännandet har dock sällsynta fall av bronkobstruktion
8,6 %  i  den  oseltamivir-behandlade  populationen
och bronkospasm, trånghetskänsla i halsen och hud-
(p=0,0012).
utslag  rapporterats.  (Se  produktresumé  för  Relenza
Majoriteten av patienterna i studierna hade inﬂu-
www.mpa.se/humanlakemedel/humspc.shtml).
ensa A. I en poolad analys av alla patienter med in-
Inga  data  ﬁnns  vad  gäller  behandling  av  fågelin-
ﬂuensa B, totalt 15 % av den inﬂuensapositiva popu-
ﬂuensainfektioner hos människa. Eftersom zanamivir
lationen, visades att sjukdomen förkortades med 0,7
appliceras lokalt i luftvägarna bedöms medlet inte vara
dagar (95 % KI 0,1–1,6 dagar) i oseltamivirgruppen
lämpligt för behandling av högpatogena inﬂuensavi-
jämfört med placebo.
rustyper med förmåga till systemspridning (viremi),
Hos  de  medicinska  riskgrupperna,  patienter  >65
vilken sannolikt är fallet med de allvarliga H5N1-in-
år, patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjuk-
fektioner  som  hittills  dokumenterats  hos  människa.
dom  och  barn  med  astma,  kunde  ingen  signiﬁkant
En intravenös beredning av zanamivir utvärderas för
effekt  av  oseltamivir  påvisas  i  den  primära  effektva-
närvarande i kliniska studier.
riabeln, medianduration av inﬂuensasjukdomen. För
Oseltamivir (Tamiﬂu)
det  sekundära  effektmåttet,  duration  av  feber,  sågs
Oseltamivir är en neuraminidashämmare som är verk-
dock en signiﬁkant förkortning på i genomsnitt 1,0
sam mot både inﬂuensa A och B, men med relativt
dag  i  den  oseltamivirbehandlade  gruppen  jämfört
sett  större  effekt  mot  inﬂuensa  A  in  vitro.  Medlet
med placebo. Avseende incidensen av komplikationer
ges oralt som en prodrog, en etylester, som efter pas-
i nedre luftvägarna som behandlades med antibiotika
sage  i  tarmen  snabbt  omvandlas  till  aktiv  substans.
(främst bronkit), sågs hos äldre individer >65 år en
Läkemedlet  ﬁnns  tillgängligt  som  kapsel  (75 mg)
signiﬁkant reduktion (från 19 % i placebogruppen till
och  mixtur  (12 mg/mL).  Dosering  för  behandling
12 %  i  oseltamivirgruppen,  p=0,0156).  Hos  patien-
av vuxna är en kapsel, 75 mg 2 gånger dagligen och
ter med underliggande hjärt- och/eller lungsjukdom
för profylax 75 mg 1 gång dagligen. Till barn 1–12 år
kunde däremot ingen effekt av oseltamivir på kompli-
doseras oseltamivir efter kroppsvikt i dosen 2 mg/kg
kationsfrekvensen i nedre luftvägarna påvisas.
2 gånger per dag (se Tabell I). Oseltamivir rekom-
Genomförda  studier  är  inte  tillräckligt  stora  för
menderas inte till barn yngre än ett år på grund av
att kunna visa om oseltamivir påverkar mortaliteten
prekliniska fynd med en kraftigt ökad koncentration
i inﬂuensa. Få patienter i de kliniska studierna hos-
av prodrogen i hjärnan och sjukdom hos unga råttor
pitaliserades, 0,7 % i oseltamivirgruppen mot 1,7 % i
jämfört med vuxna djur. Medlet utsöndras renalt var-
placebogruppen.
för  dosen  måste  reduceras  vid  nedsatt  njurfunktion
Gastrointestinala  symtom  i  form  av  illamående,
(se produktresumé för Tamiﬂu www.mpa.se/human-
kräkningar, och buksmärta var i de kliniska studierna
lakemedel/humspc.shtml).  Oseltamivir  är  godkänt
de vanligaste rapporterade biverkningarna som asso-
för behandling av inﬂuensa hos vuxna och barn äldre
cierades med oseltamivir (<10 %). Frekvensen av olika

Information från Läkemedelsverket 5:2005 15

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
symtom varierade något med åldern och kräkningar
extempore-beredning. För patienter som behöver styr-
var relativt sett vanligare hos barn än hos vuxna. Sä-
kan 100 mg ﬁnns licenspreparatet Symmetrel kapslar
kerhetsproﬁlen hos äldre patienter över 65 år liknade
100 mg. Amantadin är endast verksamt mot inﬂuen-
den hos andra grupper. I de kliniska studierna rap-
sa A. Skälet till detta är att amantadin blockerar jon-
porterades biverkningssymtomen i regel vara lindriga
kanalfunktionen av virusproteinet M2, vilket saknas
och  övergående  inom  1–2  dagar.  Mycket  sällsynta
hos inﬂuensa B. Amantadin ges oralt i dosen 100 mg
biverkningar som rapporterats efter godkännandet är
morgon och kväll. För patienter över 65 år rekom-
leverpåverkan,  överkänslighetsreaktioner  och  allvar-
menderas  generell  dosreduktion  till  50 mg  morgon
liga hudreaktioner såsom Stevens-Johnson syndrom
och kväll för att minska centralnervösa biverkningar.
och erythema multiforme.
Till  barn  i  åldrarna  10–13  år  som  väger  mindre  än
Mycket  begränsade  data  ﬁnns  på  behandling  av
40 kg  doseras  medlet  5 mg  per  kg  per  dag  (se  Ta-
patienter  med  allvarliga  fågelinﬂuensainfektioner
bell I). Preparatet måste sättas in tidigt vid behand-
(H5N1). Oseltamivir har i regel satts in sent i sjuk-
ling och senast inom 48 timmar efter symtomdebut.
domsförloppet  och  en  eventuell  behandlingseffekt
I  profylaxsituationen  bör  amantadin  påbörjas  före
av  behandling  har  varit  svår  att  utvärdera.  Nyligen
förväntad smittkontakt eller snarast möjligt efter och
har dock data (opublicerade) rapporterats från Thai-
fortsätta under minst tio dagar efter exponeringen.
land som visar på en lägre dödlighet i fågelinﬂuensa
Resistensproblematik
(H5N1)  hos  patienter  som  ﬁck  oseltamivir  tidigt
Resistens mot neuraminidashämmare har hittills på-
(inom 5 dagar efter symtomdebut) jämfört med de
visats i relativt låg frekvens och varierar med läkeme-
som  ﬁck  behandling  sent  (>10  dagar  efter  insjuk-
del  och  virustyp  (14,15).  Inga  naturligt  resistenta
nandet).  Positiv  erfarenhet  av  profylaktisk  behand-
isolat  har  identiﬁerats.  På  grund  av  den  hittills  be-
ling  med  oseltamivir  mot  fågelinﬂuensan  i  Holland
gränsade  användningen  av  neuraminidashämmare
(H7N7, 2003) har också rapporterats.
är  den  verkliga  potentialen  för  resistensutveckling
Amantadin (Virofral, Symmetrel)
och den kliniska betydelsen idag ofullständigt känd.
Amantadin var det första läkemedlet som blev god-
Det ﬁnns ännu inga data från kontrollerade kliniska
känt  för  profylax  och  behandling  av  inﬂuensa.  Då
studier  som  belyser  risken  för  uppkomst  av  korsre-
medlet saknar effekt mot inﬂuensa B, orsakar central-
sistens mellan neuraminidashämmare. Studier i cell-
nervösa biverkningar och snabbt ger resistensutveck-
kultur  indikerar  dock  att  vissa  oseltamivir-resistenta
ling  vid  behandling  har  det  fått  mycket  begränsad
virusstammar  fortfarande  är  känsliga  för  zanamivir.
användning. Medlet har också ett ﬂertal interaktioner
Resistensdata har nyligen rapporterats från Japan där
med andra läkemedel som måste beaktas.
motsvarande 5 % av befolkningen behandlades med
Amantadin har avregistrerats i Sverige och ﬁnns för
oseltamivir  under  säsongen  2003–2004.  Vid  analys
närvarande  endast  tillgängligt  som  50 mg  kapslar  i
Tabell 1. Doseringsrekommendation av antivirala läkemedel för behandling och profylax
Läkemedel
Åldersgrupper (år)
1–6
7–9
10–12
13–64
>65
Zanamivir
Behandling
Ej godkänd
Ej godkänd*
Ej godkänd*
10 mg × 2
10 mg × 2
Oseltamivir
Behandling
Doserig efter / Dosering efter /  Dosering efter / 75 mg × 2
75 mg × 2
kroppsvikt**
kroppsvikt**
kroppsvikt**
Profylax
Ej godkänd
Ej godkänd
Ej godkänd
75 mg × 1
75 mg × 1
Amantadin
Behandling
Ej godkänd***
Ej godkänd***
100 mg × 2**** 100 mg × 2****
50 mg × 2
100 mg × 2**** 100 mg × 2****
Profylax
Ej godkänd***
Ej godkänd***
50 mg × 2
* Behandlingsindikation för barn inte godkänd i EU. Barndosering (USA) till barn > 7 år: 10 mg × 2
**Dosrekommendation till barn baserad på kroppsvikt. Behandling med Oseltamivir.
Kroppsvikt
Rekommenderad dos för 5 dagar
< 15 kg
30 mg × 2 /dag
> 15 kg till 23 kg
45 mg × 2 /dag
> 23 kg till 40 kg
60 mg × 2 /dag
> 40 kg
75 mg × 2 /dag
*** Barndosering 1–9 år (USA): 5 mg/kg/dag upp till 150 mg/dag i två avdelade doser
**** Barn >10 år med vikt under 10 kg rekommenderas 5 mg/kg/dag i två avdelade doser
16  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
av 1 180 H3N2-isolat i samhället var 0,4% resistenta
sjukan 1918 (HIN1) (23). Oseltamivir och zanami-
mot oseltamivir och 0.1% var även korsresistenta mot
vir har i cellkultur uppvisat effekt mot H5N1, medan
zanamivir (16).
detta fågelinﬂuensavirus är resistent mot amantadin.
I kliniska studier sågs resistensutveckling mot osel-
Val av terapi
tamivir hos 0,3 % (4/1 177) av vuxna patienter och
Inﬂuensa  är  en  självbegränsande  sjukdom  med  låg
hos 4,5 % (17/374) av barnen. Högre frekvenssiff-
komplikationsrisk hos för övrigt friska ungdomar och
ror har dock rapporterats efter godkännandet och i
vuxna personer. Hos äldre och patienter med hjärt-
en nyligen publicerad japansk studie observerades att
och lungsjukdom är komplikationsrisken högre. Den
nio av 50 inﬂuensasjuka barn (18 %) behandlade med
medicinska  nyttan  av  antiviral  behandling  är  emel-
oseltamivir  utvecklade  resistens  (17).  För  zanamivir
lertid  begränsad,  vilket  visats  i  nyligen  genomförda
har  hittills  ingen  resistensutveckling  dokumenterats
studier  i  riskpopulationer.  Generell  behandling  kan
hos  immunkompetenta  patienter.  Endast  ett  fall  av
därför inte förordas. Vid svår inﬂuensa med hög feber
resistens ﬁnns rapporterat i samband med en långdra-
och påverkat allmäntillstånd bör dock terapi övervä-
gen inﬂuensa B infektion hos ett immunsupprimerat
gas  (se  Faktaruta  4).  Speciﬁka  studier  som  dimen-
barn (18). Kunskap saknas om sekundärspridning av
sionerats för att utvärdera effekten av antiviral terapi
resistenta  virusvarianter  kan  inträffa,  men  data  talar
på komplikationer och mortalitet har emellertid inte
för  att  neuraminidasmutationer  medför  nedsatt  vi-
utförts.
rulens och replikationsförmåga. I en djurmodell har
Om  indikation  för  behandling  av  inﬂuensa  bedöms
dock  transmission  av  oseltamivirresistenta  varianter
föreligga rekommenderas i första hand neuraminidas-
till andra djur i omgivningen dokumenterats (19).
hämmare. Zanamivir förordas framför oseltamivir vid
Resistensutveckling  mot  amantadin  är  vanlig  vid
inﬂuensa  B-epidemier.  Det  är  oklart  om  amantadin
behandling och uppträder snabbt hos cirka 30 % av
för närvarande har någon plats vid behandling av in-
patienterna. Ingen resistensutveckling har dock rap-
ﬂuensa. Orsaker till detta är medlets brist på effekt på
porterats  när  medlet  används  enbart  för  profylax.
inﬂuensa B, dess interaktions- och biverkningsproﬁl
Ingen  korsresistens  föreligger  mellan  neuraminidas-
med framför allt centralnervösa biverkningar och den
hämmare och amantadin.
snabba  resistensutvecklingen.  I  profylaxsituationer
Nyligen  visades  i  en  global  övervakningsstudie
kan dock medlet komma till användning.
innefattande  över  7 000  inﬂuensa  A-isolat  att  resis-
Vid  ordination  av  zanamivir  är  det  förskrivarens
tens mot amantadin/rimantadin ökat signiﬁkant från
ansvar att patienten får noggranna instruktioner om
0,4 % år 1994−1995 till 12,3 % år 2003−2004 (19B).
inhalationsteknik  och  hur  diskhalern  ska  användas.
Ökningen var mest markant i Asien med de högsta
Vid lindrig till måttlig astma och kroniskt obstruktiv
frekvenssiffrorna  i  Kina  (74 %),  men  en  liknande
lungsjukdom bör zanamivir användas med försiktig-
trend observerades också i USA under de första sex
het och bronkdilaterande medicinering bör alltid ad-
månaderna av inﬂuensasäsongen 2005 med en inci-
ministreras före inhalation av zanamivir. Hos patien-
densökning av amantadinresistens från 2 % till 15 %.
ter med en svår astma i samband med inﬂuensa bör
Inﬂuensapandemi
zanamivir inte användas.
Det ﬁnns idag ingen dokumentation om resistensut-
Neuraminidashämmare  bör  tills  vidare  undvikas
veckling  vid  utbredd  användning  av  antivirala  läke-
under  graviditet.  Djurstudier  indikerar  inga  direkta
medel  under  pandemiska  förhållanden.  I  cellkultur
eller indirekta skadliga effekter på graviditet eller fos-
och i djurmodeller har det visats att beﬁntliga inﬂu-
ter, men relevant dokumentation från användning av
ensaläkemedel  har  effekt  mot  utvalda  fågelinﬂuen-
neuraminidashämmare hos gravida kvinnor saknas.
savirus isolat (20–22). Neuraminidashämmarna och
Barn äldre än ett år kan behandlas med oseltamivir,
amantadin har också visats vara aktiva mot de virus
som doseras efter kroppsvikt. Zanamivir är inte god-
som orsakade pandemier år 1957 (H2N2) och 1968
känt för behandling av barn yngre än tolv år i Europa.
(H3N2), samt mot ett inﬂuensavirus som framställts
För amantadin är åldersgränsen i Sverige tio år.
med genteknologi, innehållande hemagglutinin och
Dokumentation saknas rörande behandlingseffekt
neuraminidas  från  det  virus  som  orsakade  Spanska
och  säkerhet  för  immunsupprimerade  patienter.  Då
Faktaruta 4.
Generella rekommendationer för behandling av misstänkt inﬂuensa med antiviral terapi
Patientgrupper där antiviral terapi bör övervägas:
•  Inﬂuensa som kräver sjukhusvård
•  Medicinska riskgrupper med risk för komplicerat förlopp.
Förutsättningar som måste vara uppfyllda:
•  Lokal inﬂuensaepidemi som är virologiskt veriﬁerad
•  Symtombild talande för inﬂuensa
•  Annan allvarlig infektion utesluten
•  Behandlingsstart möjlig tidigt i förloppet, senast 48 timmar efter symtomdebut

Information från Läkemedelsverket 5:2005 17

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
det sannolikt föreligger högre virusnivåer samt längre
rad inﬂuensa varierade från 60 % till 83 % i de olika
duration av virusutsöndring i denna patientgrupp be-
studierna. En ny ansökan om godkännande inom EU
döms  att  den  potentiella  behandlingsvinsten  skulle
utvärderas för närvarande.
kunna vara större än för andra grupper. I sådana fall
Oseltamivir (Tamiﬂu)
kan det ﬁnnas skäl att sätta in behandling även senare
Oseltamivirs preventiva effekt mot inﬂuensa har ut-
än  48  timmar  efter  symtomdebut  eftersom  biverk-
värderats  i  en  studie  av  post-expositionsprofylax  i
ningsrisken är låg.
familjehushåll (n=962) och i tre studier av säsongs-
Praktisk handläggning
profylax  i  samhället  (n=2  134).  Endast  vuxna  och
Vid telefonkontakt bör patienten utfrågas grundligt
ungdomar äldre än tolv år inkluderades i studierna.
om kliniska symtom och epidemiologi inkluderande
Det primära effektmåttet var incidensen av laborato-
reseanamnes  avseende  områden  med  pågående  in-
rieveriﬁerad klinisk inﬂuensa.
ﬂuensaepidemi  (se  Faktaruta  2).  Om  patienten  för
Skyddseffekten  av  sju  dagars  oseltamivirprofylax,
övrigt är frisk och har typisk anamnes/epidemiologi
i dosen 75 mg × 1 insatt inom 48 timmar efter ex-
för inﬂuensa rekommenderas i första hand symtoma-
ponering  för  inﬂuensasmitta  i  familjehushåll,  upp-
tisk  behandling.  I  tveksamma  fall  rekommenderas
mättes till 92 % (95 % KI 72–98) i populationen där
förnyad telefonkontakt efter några timmar. Patienter
indexfallet hade en veriﬁerad inﬂuensa och till 89 %
med påtaglig allmänpåverkan bör undersökas kliniskt
(95 % KI 72–96) i ITT-populationen. Incidensen av
för säker differentialdiagnostik och ställningstagande
inﬂuensa  var  24/200  (12 %)  i  placebogruppen  och
till eventuell antiviral terapi. Vid försämrat allmäntill-
2/205  (1 %)  i  oseltamivirgruppen  i  den  första  po-
stånd eller om hög feber kvarstår längre än förväntat
pulationen. Motsvarande siffror för ITT var 34/462
måste annan diagnos eller komplikation misstänkas.
(7 %) respektive 4/493 (1 %). Således var antalet som
Andra behandlingskrävande allvarliga infektioner så-
behövde behandlas för att förhindra ett fall av inﬂu-
som  bakteriell  pneumoni  och  sepsis  bör  övervägas.
ensa (Number Needed to Treat; NNT) nio respek-
I  öppen  vård  behövs  ej  virologisk  diagnostik  innan
tive 16 i de olika populationerna.
antiviral  behandling  påbörjas.  Om  det  ﬁnns  någon
I  de  tre  samhällsstudierna,  varav  två  hos  friska
tveksamhet  om  diagnosen  hos  svårt  sjuka  patienter
vuxna  med  identisk  design  (poolad  analys)  och  en
med hög feber och påverkat allmäntillstånd bör viro-
hos äldre individer >65 år, gavs oseltamivir under sex
logisk diagnostik utföras och, om patienten läggs in
veckor som säsongsprofylax mot inﬂuensa i samhäl-
på sjukhus, av nosokomiala skäl. Varken neuramini-
let. Incidensen av klinisk inﬂuensa reducerades i den
dashämmare eller amantadin skall sättas in om mer än
poolade analysen från 25/519 (4,8 %) i placebogrup-
48 timmar förﬂutit sedan symtomdebut med undan-
pen  till  6/520  (1,2 %)  i  oseltamivirgruppen  (76 %;
tag för immunsupprimerade patienter. Patienten bör
95 % KI 42–90). Motsvarande reduktion i äldrestu-
också tillrådas att ta förnyad kontakt med sjukvården
dien  var  12/272  (4,4 %)  till  1/276  (0,4 %)  (92 %;
vid misstänkta biverkningar. Rutinmässig uppföljning
95 %  KI  37–99).  I  subgruppen  av  äldre  som  hade
är för övrigt ej nödvändig. Behandling av sekundär-
vaccinerats uppmättes skyddseffekten till 91 %. NNT
infektioner sker enligt sedvanliga rutiner. Till alla pa-
var 28 i vuxenstudien och 25 i äldrestudien.
tienter,  även  till  dem  som  behandlas  med  antivirala
Den profylaktiska skyddseffekten mot inﬂuensa B
läkemedel,  kan  sedvanlig  symtomatisk  behandling
beräknades till 78 % i familjestudien. Övriga profylax-
rekommenderas.
studier inkluderade för få fall för att tillåta någon säker
Profylax av inﬂuensa med antivirala medel
slutsats om effekten mot inﬂuensa B. Inga speciﬁka
säkerhetsrisker identiﬁerades i profylaxstudierna, och
Den viktigaste profylaktiska åtgärden för att begränsa
oseltamivir  tolererades  i  allmänhet  väl.  Illamående
de  medicinska  konsekvenserna  av  inﬂuensa  är  årlig
förekom oftare hos de behandlade jämfört med pla-
vaccination  av  de  medicinska  riskgrupperna,  god
cebo, medan huvudvärk, som var det vanligaste sym-
handhygien och undvikande av närkontakt med in-
tomet, förekom i samma frekvens i båda grupperna.
ﬂuensasjuka individer. Antivirala substanser kan vara
Amantadin (Virofral, Symmetrel)
ett komplement, men ersätter inte vaccination.
Studier med amantadin och rimantadin som profylax
Val av läkemedel
mot inﬂuensa A har visat på en ca 70–90 % skyddsef-
Endast oseltamivir är för närvarande godkänt för pro-
fekt mot samhällsförvärvad inﬂuensa och vid smitta
fylax mot både inﬂuensa A och B hos vuxna och ung-
inom  hushåll  och  inom  olika  sjukvårdsinrättningar.
domar från 13 års ålder i dosen 75 mg × 1. Amantadin
Den rekommenderade profylaxdosen för amantadin
är verksamt mot inﬂuensa A, men ﬁnns numera bara
är 100 mg × 2 för åldrarna 10–65 år och 50 mg × 2
tillgängligt som extempore-beredning eller på licens.
för personer äldre än 65 år. Till barn i åldrarna över
Zanamivir  i  dosen  2  inhalationer  en  gång  dagligen
10 år och som väger mindre än 40 kg doseras medlet
har studerats på profylaxindikationen mot inﬂuensa A
5 mg/kg/dag. Amantadin är numera avregistrerat i
och B, både avseende säsongsprofylax (4 veckor) och
Sverige  men  kan  fås  som  extempore-beredning  eller
post-expositionsprofylax (10 dagar) i familjehushåll.
på licens (se ovan).
Skyddseffekten  mot  symtomatisk  laboratorieveriﬁe-
Om  indikation  för  profylaxbehandling  bedöms
18  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
föreligga  rekommenderas  i  första  hand  oseltamivir
Inﬂuensautbrott på särskilda boenden och sjukhus
eftersom  amantadin  saknar  effekt  mot  inﬂuensa  B
•  Vid  misstänkt  nosokomialt  inﬂuensautbrott  på
och  kan  orsaka  centralnervösa  biverkningar  framför
sjukhus och i särskilda boenden för äldre patienter
allt  hos  äldre.  Studier  med  amantadin  har  visat  att
rekommenderas virologisk diagnostik på indexfal-
denna profylax blir ineffektiv om man samtidigt an-
let  för  att  veriﬁera  och  typbestämma  stammen.
vänder medlet för behandling, eftersom resistens då
Amantadin har i studier visat en skyddseffekt på
snabbt kan uppkomma hos de behandlade patienter-
60–90 %  vid  nosokomiala  inﬂuensa  A-utbrott.
na. Spridning av resistenta stammar från behandlade
Motsvarande  data  saknas  för  oseltamivir,  men  i
sjuka till personer som får profylax gör att man inte
andra profylaxsituationer har medlet visat sig vara
får någon skyddseffekt.
minst  lika  effektivt  som  amantadin.  Oseltamivir
Indikationer
kan därför övervägas i dessa situationer och även
Den  viktigaste  målgruppen  för  antiviral  profylax  är
vid nosokomial inﬂuensa B-smitta. Vid etablerat
de  medicinska  riskgrupperna.  Indikationen  för  att
inﬂuensautbrott rekommenderas efter individuell
ge  profylax med antivirala medel bör bedömas från
bedömning  profylax  med  oseltamivir  och  vacci-
fall  till  fall  beroende  på  omständigheter  och  popu-
nation. Om antiviral profylax ges, bör den helst
lation  som  behöver  skyddas.  I  speciella  situationer
ges till alla, oberoende av vaccinationsstatus, och
kan  profylax  med  antivirala  medel  vara  viktigt  för
fortgå  upp  till  14  dagar  eller  till  cirka  sju  dagar
många inom riskgrupperna, såsom vid dålig överens-
efter  det  att  det  sista  konﬁrmerade  fallet  av  in-
stämmelse mellan epidemistammen och vaccinstam-
ﬂuensa  inträffat.  Andra  viktiga  åtgärder  för  att
marna, vilket resulterar i ett inkomplett vaccinskydd,
minska  smittspridningen  inbegriper  isolering  av
samt i en pandemisituation. Övriga indikationer kan
sjuka patienter, begränsning av antalet besökare,
vara inﬂuensautbrott på sjukhus, sjukhem eller andra
skärpta hygienrutiner och sjukskrivning av perso-
institutioner, eller inﬂuensainsjuknande hos vårdare/
nal med symtom.
familjekontakt  till  patient  i  medicinska  riskgrupper.
•  Vid risk för sekundärsmitta på sjukhus hos patien-
Nedan följer beskrivning av speciella situationer där
ter  som  sannolikt  blivit  utsatta  för  inﬂuensa  av
profylax med antivirala medel bör övervägas.
medpatient/personal bör antiviral profylax erbju-
das. Vid fall av inﬂuensa på högriskavdelningar på
Inﬂuensa i samhället – medicinska
sjukhus som t.ex. transplantationsavdelningar kan
riskgrupper
profylax till alla patienter bli aktuell.
•  För individer som tillhör en medicinsk riskgrupp
Utlandsresenärer
är vaccination förstahandsval. Om vaccinationen
Vid  resor  till  länder  med  pågående  inﬂuensautbrott
sker  sent  och  en  inﬂuensaepidemi  redan  startat
(notera  att  inﬂuensasäsongen  infaller  under  olika  tid
kan  antiviral  profylax  ges  under  perioden  innan
över världen) bör vaccination övervägas. I länder där
optimal skyddseffekt förväntats ha uppnåtts, dvs.
WHO bedömt att det föreligger ett överhängande hot
under 10–14 dagar efter vaccinationstillfället.
för  en  pandemi  bör  aktuella  reserekommendationer
•  Individer som tillhör medicinska riskgrupper och
avseende  inﬂuensaprevention  från  berörda  myndig-
av  olika  skäl  inte  kan  vaccineras,  och  individer
heter och organisationerbeaktas (www.who.int, www.
med  nedsatt  immunförsvar  med  förväntad  låg/
socialstyrelsen.se, www.smittskyddsinstitutet.se).
ingen skyddseffekt av vaccinet rekommenderas i
Barn
första hand försiktighetsåtgärder såsom att und-
Det vore önskvärt att även kunna ge profylax till barn
vika  folksamlingar  och  kontakt  med  infekterade
i riskgrupperna, när dessa inte skyddats mot inﬂuensa
individer  samt  noggrann  handtvätt.  I  vissa  hög-
genom vaccination, men dokumentation saknas. Pro-
risksituationer  kan  dock  såväl  korttids-  som  sä-
fylaxindikationen för barn är under utvärdering. I av-
songsprofylax vara indicerad.
vaktan på detta får man i varje enskilt fall överväga
•  Mer generell profylax kan bli aktuell om vaccinet
om  barn  med  svåra  underliggande  sjukdomar  skall
inte stämmer överens med den inﬂuensastam som
ges profylax med antivirala medel.
orsakar epidemin, vid en eventuell vaccinbrist och
i en pandemisk situation
Användning av antivirala läkemedel
Inﬂuensa  inom  hushåll  med  individ  som  tillhör
under en inﬂuensapandemi
medicinska riskgrupper
Vaccin är hörnstenen i preventionsstrategin mot in-
•  Vid inﬂuensasmitta i en familj där någon tillhör
ﬂuensasjukdomens skadeverkningar. I händelse av en
de medicinska riskgrupperna, bör antiviral profy-
pandemi kan en initial vaccinbrist förutses och i detta
lax ges till riskpatienten oavsett vaccinationsstatus,
läge kommer antivirala läkemedel att vara den enda
och i särskilda fall till alla inom hushållet, under
speciﬁka  motåtgärden  mot  inﬂuensan.  Neuramini-
minst  sju  dagar  eller  tills  utbrottet  i  familjen  är
dashämmare är aktiva i cellkultur mot alla subtyper av
över. Profylaxen bör insättas så snart som möjligt
inﬂuensa A, men har inte prövats kliniskt i kontrolle-
och senast inom 48 timmar från misstänkt smit-
rade studier varken för behandling eller profylax mot
totillfälle.
andra stammar än de som cirkulerar för närvarande.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 19

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
Läkemedlen  interfererar  inte  med  immunsvaret  på
Behandling
inaktiverade vacciner.
Profylax är det bästa sättet att förhindra sjukdom och
Amantadin  användes  som  säsongsprofylax  un-
smittspridning, men kräver tillgång till ett omfattande
der  Hongkonginﬂuensan  1968,  och  visades  ha  en
beredskapslager.  Långtidsprofylax  rekommenderas  i
skyddseffekt  på  60–70 %.  Erfarenhet  av  neuramini-
den svenska pandemiplanen till personer med viktiga
dashämmare i en pandemisituation saknas helt, men
samhällsfunktioner och riktad korttidsprofylax till ak-
det  kan  antas  att  också  dessa  medel  skulle  vara  ef-
tuella medicinska riskgrupper.
fektiva. Begränsningar med läkemedlen är att de för
Antiviral behandling kan vara till nytta för indivi-
behandling måste sättas in tidigt i sjukdomsförloppet
den, men har begränsad effekt på epidemin. Dessut-
(senast inom 48 timmar efter symtomdebut) för att
om kan det vara svårt att komma in tillräckligt tidigt
ha effekt och att de för profylax måste ges under hela
i sjukdomsförloppet och vinsten med behandling är
perioden när risk för inﬂuensaexposition ﬁnns (minst
begränsad baserad på de data som ﬁnns i de kliniska
sex veckor) eller innan skydd av vaccinet hunnit ut-
studierna utförda under de årligen återkommande in-
vecklats (cirka två veckor). Exponerade personer kan
ﬂuensautbrotten. Antiviral behandling bör reserveras
få subklinisk infektion med utveckling av antikropps-
för  fall  med  svår  inﬂuensasjukdom  och  för  grupper
svar  trots  antiviral  profylax.  Skyddseffekten  av  den
som riskerar allvarliga komplikationer, medan gene-
subkliniska infektionen är dock inte undersökt.
rell behandling av lindriga fall inte är indicerad.
Beredskapslagring av läkemedlen ingår i den natio-
Speciﬁka  rekommendationer  för  användning  av
nella  pandemiplanen  (www.socialstyrelsen.se/NR/
antivirala läkemedel kommer att utfärdas i samband
rdonlyres/9827867F-6CB7-40D0-BE97-408826C
med att en pandemi uppträder, och är beroende av
1CB9D/3086/20051301.pdf), men lagren kommer
aktuell  kunskap  om  vilka  som  kommer  att  drabbas
inte att räcka till hela befolkningen. Antiviral behand-
hårdast  av  infektionen  samt  vilken  omfattning  pan-
ling/profylax bör i första hand reserveras för priori-
demin  beräknas  få  i  Sverige.  För  att  förhindra  eller
terade riskgrupper enligt pandemiplanen. Risken för
fördröja en pandemi kan behandling och profylax i
resistensutveckling, hur snabbt sådan kan uppkomma
ett område där ett potentiellt pandemiskt virus först
och om resistenta virusvarianter har kapacitet till se-
upptäcks vara en effektiv åtgärd (24,25). WHO har
kundärspridning  är  osäkerhetsfaktorer  vid  utbredd
rekommenderat  att  ett  internationellt  beredskapsla-
behandling  med  antivirala  medel.  Internationella
ger upprättas för detta ändamål.
nätverk  övervakar  kontinuerligt  resistensutveckling
Referenser
mot  neuraminidashämmare.  Övervakningen  måste
1.
Brown F, Robertson JF, Schild GC, Wood JM (eds): Inactivated
intensiﬁeras i en pandemisituation.
inﬂuenza vaccines prepared in cel  culture. Dev Biol Stand. Basel
Neuraminidashämmare  bedöms  vara  de  läkeme-
Karger 1999, vol 98.
del  som  bäst  lämpar  sig  för  massanvändning  under
2.
www.fda.gov/cber/products/inﬂmed061703.htm
3.
Voordouw A, Sturkenboom M, Dieleman JP,et al. Annual revac-
en  pandemi  på  grund  av  sin  mer  fördelaktiga  bi-
cination against inﬂuenza and mortality risk in community-dwel-
verknings-,  interaktions-  och  resistensproﬁl.  Aman-
ling elderly persons. JAMA 2004;292;2089–95.
tadin kan dock komma till användning för profylax
3B.  Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A et al. Efﬁcacy and effectiveness of
till tidigare friska vuxna och ungdomar, förutsatt att
inﬂuenza vaccines in elderly people: a systematic review. Lancet,
published online 22 September, 2005.
cirkulerande  pandemivirus  är  känsligt  för  medlet.
4.
Potter J, Stott DJ, Roberts M et al. Inﬂuenza vaccination of health
Av  neuraminidashämmarna  har  oseltamivir  fördelar
care workers in long-term hospitals reduces the mortality of eld-
framför zanamivir vad gäller administrationsväg. Det
erly patients. J Infect Dis 1997;175:1–6.
är  dessutom  dokumenterat  i  alla  åldersgrupper  och
5.
Carman WF, Elder AG, Wal ace LA et al. Effects of inﬂuenza
vaccination of health-care personnel on mortality of elderly pe-
kan ges till barn ner till ett års ålder. Oseltamivir be-
ople in long-term care: a randomised trial control ed trial. Lancet
döms således vara förstahandsmedel. Zanamivir kan
2000;355:93–7.
dock ha en plats med tanke på att neuraminidashäm-
6.
Poland GA, Tosh P, Jacobson RM. Requiring inﬂuenza vaccina-
marna skiljer sig något åt vad gäller benägenhet för
tion for health care workers: seven truths we must accept. Vaccine
2005;23:2251–5.
resistensutveckling  och  resistensproﬁler.  Amantadin
7.
Prevention and control of Inﬂuenza. MMWR 2005;54(RR08):1-
har fördelen att vara billigare och ha längre hållbar-
40.
het vid lagring än neuraminidashämmarna. Oseltami-
8.
Shahab SZ, Glezen WP. Inﬂuenza virus. In: Gonik B, ed. Viral di-
vir ﬁnns dock tillgängligt i en bulkpreparation med
seases in pregnancy. New York, NY: Springer-Verlag; 1994:215–
23.
längre hållbarhet (cirka 10 år).
9.
Irving  WL,  James  DK,  Stephenson  T,  et  al.  Inﬂuenza  vi-
Hur  antivirala  läkemedel  optimalt  ska  användas
rus  infection  in  the  second  and  third  trimesters  of  preg-
under en pandemi är idag oklart.
nancy:  a  clinical  and  seroepidemiological  study.  BJOG
Tänkbara användningsområden:
2000;107:1282–9.
10.  Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF et al. Impact of inﬂuenza
Profylax
on acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant wo-
•  korttidsprofylax efter exposition
men, Am J Epidemiol 1998;148:1094–102.
•  långtidsprofylax under hela säsongen.
11.  Hien  TT,  Liem  NT,  Dung  TD  et  al.  Avian  inﬂuenza  A
(H5N1)  in  10  patients  in  Vietnam.  New  Engl  J  Med
2004;350:1179–88.
20  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
12.  de Jong MD, Cam BV, Qui PT et al. Fatal avian inﬂuenza
19B.  Bright  RA,  Medina  M,  Xu  X  et  al.  Incidence  of  adaman-
A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by
tane resistance among inﬂuenza A (H3N2) viruses isolated
coma. New Engl J Med 2005;352:686–91.
worldwide from 1995 to 2005: a cause of concern. Lancet
13.  Fouchier R, Schneeberg PM, Rozendaal et al. Avian inﬂu-
,published online 22 September, 2005.
enza  A  virus  (H7N7)  associated  with  human  conjunctivi-
20.  Gorkova EA, Leneva IA, Goloubeva OG et al. Comparisons
tis and a fatal case of respiratory distress syndrome PNAS
of RWJ-270201, zanamivir and oselatmivir agaisnt H5N1,
2004;101:1356–61.
H9N2 and other avian inﬂuenza viruses. Antimirob Agents
14.  McKimm-Bresckin  JL.  Resistance  of  inﬂuenza  viruses  to
and Chemother 2001;45:2723–32.
neuraminidase inhibitors: a review. Antiviral Res 2000;47:1–
21.  Leneva  IA,  Golubeva  O,  Fenton  RJ  et  al.  Efﬁcacy  of  za-
17.
namivir  against  avian  inﬂuenza  A  viruses  that  possess  ge-
15.  Gubareva LV. Molecular mechanisms of inﬂuenza virus resis-
nes  encoding  H5N1  internal  proteins  and  are  patho-
tance to neuraminidase inhibitors. Virus Res 2004;103:199–
genic  in  mammals.  Antimirob  Agents  and  Chemother
203.
2001;45:1216–24.
16.  Use of inﬂuenza antivirals during 2003-2004 and monito-
22.  Leneva IA, Roberst N, Govorka EA et al. The neuramini-
ring  of  neuraminidase  inhibitor  resistance.  Weekly  Epide-
dase inhibitor GS4104 (oselatmivir phosphate) is efﬁcacious
miological record 2005;17:156.
ad against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong
17.  Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa K et al. Resistant inﬂu-
Kong/1074/99  (H9N2)  inﬂuenza  viruses.  Antiviral  Res
enza A viruses in children treated with oseltamivir: descrip-
2000;248:101–15.
tive study. Lancet 2004;364:759–65.
23.  Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A et al. Existing
18.  Gubareva LV, Matrosovichi MN, Brenner MK et al. Evidence
antivirals  are  effective  aginst  inﬂuenza  viruses  with  genes
for zanamivir resistance in an immunocompromised child in-
from  the  1918  pandemic  virus.  PNAS  2002:  99:13849–
fected with inﬂuenza B virus. J Infect Dis 1998;178:1257–
54.
62.
24.  Longini IM, Nizam A, Shufu S et al Containing pandemic
19.  Herlocher ML, Truscon R, Elias S et al. Inﬂuenza viruses
inﬂuenza at the source, Science 2005;309:1083–7.
resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission stu-
25.  Ferguson NM, Cummings D, Cauchemez S et al. Strategies
dies in ferret. J Infect Dis 2004;190:1627–30.
for containing an emerging inﬂuenza pandemic in Southeast
Asia. Nature 2005;437:209–14.
Deltagarlista
Deltagarnas jävsdeklarationer kan erhållas från Läkemedelsverket.
Med dr/distr läk Johan Berglund
Smittskyddsläkare Anders Lindberg
Ronneby läkarstation
Smittskyddsenheten Halland
Rosengatan 15
Länssjukhuset
370 30 Ronneby
301 85 Halmstad
Assistent Kristina Bergström
Professor Annika Linde
Läkemedelsverket
Smittskyddsinstitutet
Box 26
171 82 Solna
751 03 Uppsala
Med dr Anders Tegnell
Docent Mia Brytting
Socialstyrelsen
Avd för virologi
106 30 Stockholm
Smittskyddsinstitutet
171 82 Solna
Dr Ingrid Trolin
Läkemedelsverket
Professor Leif Gothefors
Box 26
Barn- och ungdomsmed
751 03 Uppsala
Norrlands univ sjukhus
901 85 Umeå
Professor Ingrid Uhnoo
Läkemedelsverket
Överläkare Kristina Jarl
Box 26
Brommageriatriken AB
751 03 Uppsala
Bromma sjukhus
Box 3084
Smittskyddsläkare Per-Erik Åbom
161 03 Bromma
Enheten för smittskydd/Vårdhyg
Länssjukhuset
551 85 Jönköping

Information från Läkemedelsverket 5:2005 21

Behandlingsrekommendation
Behandling och profylax av inﬂuensa med antivirala medel
ADDENDUM
Faktaruta. EU kriterier för inﬂuensa
Inom EU pågår ett arbete att få data om rapporterade smittsamma sjukdomar mer jämförbara mellan olika
länder. Som en del i detta har falldeﬁnitioner för ett 40-tal sjukdomar tagits fram och nedan följer den för
inﬂuensa. Den är ämnad att användas som kriterium för vilka fall som ska rapporteras och inte att användas
som en del av diagnostiken av enskilda fall.
Allmänna principer för tillämpning av falldeﬁnitionerna
•  Om inte annat anges skall endast symtomgivande fall rapporteras. Asymtomatiska infektioner skall emel-
lertid betraktas som fall om infektionen kan komma att kräva behandling eller om den har konsekvenser
för folkhälsan.
•  Ett ”fall med epidemiologiskt samband” är ett fall som antingen har exponerats för ett bekräftat fall el-
ler som utsatts för samma exponering som ett bekräftat fall (t.ex. ätit av samma livsmedel eller vistats på
samma hotell).
•  Ett system med tre nivåer enligt nedan skall användas:
Bekräftat fall: laboratorieveriﬁerat.
Troligt fall: kliniskt tydlig bild eller epidemiologiskt samband till bekräftat fall.
Möjligt fall: kliniskt möjlig bild, utan att vara bekräftat eller troligt fall.
Klassiﬁceringen av de olika nivåerna kan variera beroende på de enskilda sjukdomarnas epidemiologi.
•  De kliniska symtomen i förteckningen är endast exempel på symtom, förteckningen är inte uttömmande.
•  För de ﬂesta sjukdomarna anges ﬂera ”kriterier för laboratorieanalys”. Om inte annat anges behöver endast
ett av dessa kriterier uppfyllas för att fallet skall anses vara bekräftat.
•  I.T. i förteckningen över falldeﬁnitioner betyder ”inte tillämpligt”.
Inledande anmärkningar
(1) Informationen i detta dokument är endast avsedd för enhetlig rapportering/jämförbarhet av uppgifter
inom gemenskapsnätverket.
De kliniska beskrivningarna anger de allmänna dragen hos sjukdomarna men rymmer inte nödvändigtvis alla
erforderliga särdrag för en klinisk diagnos av dessa.
(2) De laboratoriekriterier för diagnos som anges kan uppfyllas med olika testmetoder. Där speciﬁka metoder
anges, rekommenderas dock dessa.
Inﬂuensa
Klinisk beskrivning
Klinisk  bild  förenlig  med  inﬂuensa,  t.ex.  plötslig  sjukdomsdebut,  hosta,  feber  >  38ºC,  muskel-  och/eller
huvudvärk.
Laboratoriekriterier för diagnos
•  Påvisande av antikroppar mot inﬂuensa eller inﬂuensavirusspeciﬁkt RNA.
•  Isolering av inﬂuensavirus.
•  Påvisande av speciﬁk antikroppsreaktion mot inﬂuensa A eller B.
Fallklassiﬁcering
Möjligt: Ett med kliniken förenligt fall med epidemiologiskt samband.
Troligt: I.T.
Bekräftat: Ett kliniskt fall som är laboratorieveriﬁerat.
22  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Farmakologisk behandling av depression
hos barn och ungdomar – en uppdatering av
kunskapsläget
– Behandlingsrekommendation
Depression hos barn och ungdomar är ett allvarligt tillstånd med förhöjd risk för för tidig död, framtida psykisk och
fysisk ohälsa samt sociala anpassningssvårigheter. Behandlingen är omdiskuterad. Särskilt gäller detta läkemedlens
roll. Inga antidepressiva läkemedel är godkända för behandling av depression hos barn och ungdomar i Europa.
Det är också väl känt att farmakologisk behandling av barn ibland bedöms vara nödvändig och att antidepressiva
läkemedel därför används. Mot bakgrund av rapporter om biverkningar i form av emotionell labilitet, självskador
och självmordstankar/självmordsförsök samt utsättningsreaktioner har särskilt SSRI:s plats i terapin diskuterats.
Önskemål om vägledning har framförts från professionen. I ljuset av detta har Läkemedelsverket valt att ge en
uppdatering av kunskapsläget och anordnade därför ett expertmöte den 3 maj 2005. Faktauppgifterna baseras
på SBU-rapporten ”Behandling av depressionssjukdomar – en systematisk litteraturöversikt”. Särskilt gäller detta
avsnitten om icke-farmakologisk behandling och sjukdomsförekomst medan avsnitten som rör läkemedelsbehandling
har uppdaterats (se bakgrundsdokumentation). Texten nedan är förankrad hos Svenska föreningen för barn- och
ungdomspsykiatri.
Epidemiologi
Prevalensen  av  egentlig  depression  hos  tonåringar
bedömas och somatiska bakgrundsfaktorer värderas.
uppges vara 5–6 % och hos barn i förskole- och skol-
Vid  depressionstillstånd  i  barn-  och  ungdoms-
åldern knappt 1 %. Inga säkra data ﬁnns huruvida in-
åren  kan  ospeciﬁka  symtom  vara  mer  framträdande
cidensen  av  egentlig  depression  har  förändrats  över
än speciﬁka depressionssymtom såsom nedstämdhet.
tid.  Före  puberteten  förekommer  depression  i  lika
Nästan alla förskolebarn med depression klagar över
stor omfattning hos pojkar som hos ﬂickor. Från pu-
kroppsliga  symtom,  t.ex.  smärtor,  medan  hälften
bertetens början dominerar ﬂickorna.
av  tonåringarna  anger  sådana  symtom.  Huvudvärk,
mag-  och  bröstsmärtor  är  vanligt  förekommande.
Deﬁnition och diagnos
Ängslan,  mörkerrädsla,  irritation,  olustkänslor  och
Sorgsenhet och förstämning är inte ovanliga symtom
separationsångest  är  exempel  på  psykiska  symtom
hos barn och ungdomar och övergången till depressi-
som förekommer hos barn med depression.
on kan vara ﬂytande. Då diagnosen ofta kan vara svår
Depressiva tillstånd kan ﬁnnas inom många barn-
att ställa är det viktigt att som hjälpmedel utnyttja de
och  ungdomspsykiatriska  problemområden.  Innan
diagnostiska system som ﬁnns tillgängliga.
man fastställer diagnosen egentlig depression bör dif-
Det  ﬁnns  ﬂera  olika  diagnostiska  system  för  de-
ferentialdiagnoser som till exempel bipolär sjukdom
pression. I kliniska studier används också ﬂera olika
beaktas.
skattningsskalor för att deﬁniera depressionsbegrep-
Det  är  vanligt  med  psykisk  samsjuklighet  vid
pet och för att beskriva depressionens svårighetsgrad.
egentlig  depression,  vilket  påverkar  diagnostik  och
Det diagnostiska system, som i regel används för di-
behandlingsinriktning.
agnostik av egentlig depression eller annan diagnos
Skattningsskalor
inom  gruppen  ”förstämningssyndrom”  är  DSM-IV
(APA 1995) (Faktaruta 1). I kliniska studier hänvisas
Det ﬁnns ett mycket stort antal skattningsskalor, hu-
ofta till WHO:s ICD-10 (Faktaruta 2), där deﬁnitio-
vudsakligen av två typer; intervjubaserade skalor och
ner för lindrig, måttlig och svår egentlig depression
självskattningsskalor  (se  Faktaruta  3).  Skattnings-
ges. Båda har modiﬁerats till det som är speciﬁkt för
skalorna är utformade för olika åldersgrupper. Vissa
barn och ungdomar.
skattningsskalor  används  huvudsakligen  i  kliniska
Bedömning och diagnostik av barn och ungdomar
studier medan andra skalor med fördel kan användas
med misstänkt depression skall alltid grundas på en
som komplement vid diagnostik och utvärdering av
noggrann  anamnes  samt  en  omsorgsfull  klinisk  be-
behandlingsresultatet i klinisk praxis. Skattningsska-
dömning och undersökning. Det är en fördel om in-
lor kan även vara till hjälp i dialogen med patient och
formation  kan  fås  från  såväl  barnet/den  unga  själv
anhöriga.
som närstående och skolpersonal. Ibland ger de olika
information, som då måste vägas ihop till en samlad
klinisk bedömning. Sjukdomens svårighetsgrad skall

Information från Läkemedelsverket 5:2005 23

Behandlingsrekommendation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
Faktaruta 1. Diagnoskriterier enligt DSM-IV
Egentlig depressionsepisod
A.  Minst fem av följande symtom har förekommit under samma tvåveckorsperiod. Detta har inneburit en förändring av
personens tillstånd. Minst ett av symtomen (1) nedstämdhet eller (2) minskat intresse eller glädje måste föreligga.

Obs:  Inkludera  ej  symtom  som  uppenbart  beror  på  somatisk  sjukdom/skada  eller  på  stämningsinkongruenta
vanföreställningar eller hallucinationer.
(1) Nedstämdhet under större delen av dagen, så gott som dagligen, vilket bekräftas antingen av personen själv (t.ex.
känner sig ledsen eller t.o.m.) eller av andra (t.ex. ser ut att vilja gråta). Obs: Hos barn och ungdomar kan irritabilitet
förekomma.
(2) Klart minskat intresse för eller minskad glädje av alla eller nästan alla aktiviteter under större delen av dagen, så gott
som dagligen (vilket bekräftas antingen av personen själv eller av andra).
(3) Betydande viktnedgång (utan att avsiktligt banta) eller viktuppgång (t.ex. mer än femprocentig förändring av kropps-
vikten under en månad), eller minskad alternativt ökad aptit nästan dagligen. Obs: Ta också med i beräkningen om
förväntad viktökning hos barn uteblivit.
(4) Sömnstörning (för lite eller för mycket sömn nästan varje natt).
(5) Psykomotorisk agitation eller hämning så gott som dagligen (observerbar för omgivningen och inte enbart en sub-
jektiv upplevelse av rastlöshet eller tröghet).
(6) Svaghetskänsla eller brist på energi så gott som dagligen.
(7) Känslor av värdelöshet eller överdrivna eller obefogade skuldkänslor (vilka kan ha vanföreställningskaraktär) nästan
dagligen (inte enbart självförebråelser eller skuldkänslor över att vara sjuk).
(8) Minskad tanke- eller koncentrationsförmåga eller obeslutsamhet så gott som dagligen (vilket bekräftas antingen av
personen själv eller av andra).
(9)  Återkommande tankar på döden (inte enbart rädsla för att dö), återkommande självmordstankar utan någon särskild
plan, gjort självmordsförsök eller har planerat för självmord.
B.  Symtomen uppfyller inte kriterierna för blandepisod mani/depression.
C.   Symtomen orsakar kliniskt signiﬁkant lidande eller försämrad funktion i arbete, socialt eller i andra viktiga avseen-
den.
D.  Symtomen beror inte på direkta fysiologiska effekter av någon substans (t.ex. missbruksdrog, medicinering) eller av
somatisk sjukdom/skada (t.ex. hypotyroidism).
E.  Symtomen  förklaras  inte  bättre  med  sorgereaktion,  dvs.  den  depressiva  symtomatologin  har  varat  längre  än  två
månader efter en närståendes bortgång eller karaktäriseras av påtaglig funktionsförsämring, sjuklig upptagenhet av
känslor av värdelöshet, självmordstankar, psykotiska symtom eller psykomotorisk hämning.
Dystymi (300.4)
A.  Nedstämd större delen av dagen ﬂertalet dagar under minst två år vilket bekräftas antingen av personen själv eller av
andra.

Obs: Hos barn och ungdomar kan sinnesstämningen även vara irritabel, och varaktigheten måste vara minst ett år.
B.  Minst två av följande symtom förekommer vid nedstämdhet:
(1) minskad aptit eller äter för mycket
(2) för lite eller för mycket sömn
(3) brist på energi eller svaghetskänsla
(4) nedvärderar sig själv
(5) koncentrationssvårigheter eller obeslutsamhet
(6) hopplöshetskänslor
C.   Under tvåårsperioden (ett år hos barn och ungdomar) har personen inte varit besvärsfri, dvs. utan symtom enligt
kriterium A och B, under längre period än två månader åt gången.
D.   Någon egentlig depressionsperiod (se ovan) har inte förekommit under de första två åren av störningen (ett år hos
barn och ungdom); dvs. störningen förklaras inte bättre med kronisk egentlig depression eller med egentlig depres-
sion i partiell remission.

Obs: En tidigare egentlig depressionsepisod kan ha förekommit om den gått i fullständig remission (dvs. inga signi-
ﬁkanta symtom under två månader) innan dystymin utvecklats. Om en egentlig depressionsepisod pålagras dystymin
någon gång efter de första två åren (ett år hos barn och ungdomar) kan båda diagnoserna ställas.
E.   Maniska, blandepisoder mani/depression eller hypomana episoder (se ovan) har aldrig förekommit. Kriterierna för
cyklotymi har aldrig varit uppfyllda.
F.    Störningen förekommer inte uteslutande under loppet av en kronisk psykos, t ex schizofreni eller vanföreställnings-
syndrom.
G.   Symtomen beror inte på direkta fysiologiska effekter av någon substans (t.ex. missbruksdrog, medicinering) eller av
somatisk sjukdom/skada (t.ex. hypotyroism).
H.   Symtomen orsakar kliniskt signiﬁkant lidande eller försämrad funktion i arbete, socialt eller i andra viktiga avseen-
den.
Depression UNS (311)
Kategorin depression UNS innefattar störningar med depressiv förstämning som inte uppfyller kriterierna för egentlig
depression, dystymi, maladaptiv stressreaktion med nedstämdhet eller maladaptiv stressreaktion med både ångestkänslor
och nedstämdhet. I vissa fall kan även depressiv symtomatologi utgöra en del av ett ångestsyndrom UNS.
24  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Behandlingsrekommendation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
Faktaruta 2. ICD-10
För diagnosen lindrig egentlig depression enligt ICD-10 krävs
A.  att minst två av symtomen nedstämdhet, energifattigdom och minskad aktivitet dominerat under minst de senaste två
veckorna
B.  att detta inte kan förklaras av annan kroppslig eller psykisk störning
C.  att minst ett av följande symtom också förekommer, eller totalt minst fyra symtom från A och C:
1.  förlust av självförtroende och självuppskattning
2.  överdriven eller obefogad självkritik och nedvärdering av sig själv
3.  återkommande tankar på död eller självmord, och all slags självskadande beteende
4.  upplevd nedsättning av förmågan till tankeverksamhet och koncentration, med vankelmod och beslutsångest
5.  förändrad psykomotorisk aktivitet med antingen minskad rörlighet eller agitation
6.  all slags sömnproblem
7.  ökad eller minskad matlust med medföljande effekt på vikten
Vid lindrig depression är patienten i obalans, men kan i allmänhet genomföra normala aktiviteter.
För att måttlig egentlig depression skal  föreligga krävs kriterier för lindrig depression samt minst sex symtom från A och C.
Vid måttlig egentlig depression är patienten oftast så påverkad att även vardagliga sysslor är svåra att genomföra.
För att diagnosen svår egentlig depression krävs att alla tre symtom från A och minst fem symtom från C föreligger.
Vid svår egentlig depression är patienten handikappad, har ofta starka sjävförebråelser och självmordstankar samt ofta
framträdande kroppsliga symtom bland de som redovisats under punkt C.
Faktaruta 3. Exempel på skattningsskalor som ofta används i kliniken
Intervjubaserade skattningsskalor
Children´s Depression Inventory (CDI)
CDI innehåller 27 items med vardera tre svarsalternativ, som med poängsättning 0–2 ger maximalt möjliga 54 poäng. >13
poäng ger stöd för depression, >15 för medelsvår och >20 för svår depression (Kovacs 1985). CDI kan även användas för
självskattning, men skattning i intervjuform är att föredra.
Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)
MADRS (Montgomery, et al. 1979) innehåller tio variabler med för varje item sju alternativ och med poängsättning 0–6.
Variablerna representerar de operationella A-kriterierna för egentlig depression enligt DSM-IV. Instrumentet är ursprung-
ligen utvecklat för vuxenåldrarna, men kan med fördel även användas i ungdomsåren. Maximalt möjliga är 60 poäng, >20
poäng ger stöd för medelsvår och >30 poäng ger stöd för svår depression.
K-SADS-PL
K-SADS-PL (Kaufman, et al. 1997 och 2000) är en semistrukturerad diagnostisk intervju som syftar till att undersöka
nuvarande och tidigare episoder av ett brett spektrum av psykopatologi, inklusive egentlig depression, dystymi och an-
dra affektiva sjukdomar, hos barn och ungdomar i åldrarna 6–18 år. Skattningen (0–3) baseras på information från såväl
föräldrar och barn som andra uppgiftskällor och diagnos ställs i enlighet med kriterierna i DSM-III-R och DSM-IV. En
ostrukturerad inledande intervju, en screeningintervju och en fördjupning inom fem olika diagnosområden, varav ett är
affektiva störningar, inkluderas.
Svensk validering saknas, men instrumentet ﬁnns översatt till svenska (Ivarsson, et al. 2000).
Självskattningsskalor
Beck´s Depression Inventory (BDI-C)
BDI är ursprungligen konstruerat för vuxna, men en omarbetad version (BDI-C) ﬁnns för tonåringar (13–18 år). Formu-
läret består av 21 frågor, vardera med fyra till fem alternativa skattningsalternativ. Svensk standardisering ﬁnns (Larsson &
Melin 1990, Olsson & von Knorring 1997). Maximalt kan man få 63 poäng, >15 poäng ger stöd för medelsvår depression
och >20 poäng ger stöd för svår depression.
Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS-S)
Denna självskattningsvariant av MADRS innehåller nio av de tio items som nämnda instrument inkluderar och kan använ-
das initialt före en intervju enligt MADRS. Uppbyggnaden överensstämmer med MADRS, men intervjuarens bedömning
av individens grundstämning har exkluderats. Liksom MADRS lämpar detta instrument sig väl framför allt för åldersspan-
net 13–18 år. Maximalt kan man få 53 poäng, >18 poäng ger stöd för medelsvår depression och >27 poäng ger stöd för
svår depression.
Birleson Depression Self Rating Scale (DSRS)
Denna självskattning består av 18 items med tre svarsalternativ och poängsättning noll till två. Maximalt kan man få 36
poäng, >14 poäng ger stöd för depression. Svensk standardisering ﬁnns för ungdomar. Denna skala kan användas av både
prepubertala barn och ungdomar.
Generell funktion- och symtomskattningsskala
Children´s Global Assessment Scale (C-GAS)
C-GAS (Shaffer, et al. 1985), som ﬁnns översatt till svenska (Helgesson & Gustafsson 2001) används för skattning av den
generella funktionsnivån hos barn och ungdomar i åldrarna 4–18 år. Skattning sker på en kontinuerlig skala 1–100, där ett
är lägsta och 100 högsta funktionsnivå. För skattningen kan som hjälp användas exempelsamling (Spurkland & Vandvik
1992) översatt till svenska (Helgesson 2001).

Information från Läkemedelsverket 5:2005 25

Behandlingsrekommendation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
Intervjubaserade skattningar är särskilt lämpliga som
ring utifrån effekt- och säkerhetsdata hos vuxna kan
del av den kliniska bedömningen av djupt deprime-
endast göras i begränsad omfattning utom möjligen
rade patienter medan självskattningsskalor lämpar sig
då det gäller äldre tonåringar. Den kunskap som trots
för behandlingsuppföljning av framför allt tonåringar.
detta ﬁnns rörande effekt och säkerhet av antidepres-
Inom barn- och ungdomsområdet används ofta CDI
siva läkemedel hos barn bygger huvudsakligen på ett
i åldrarna 8–13 år och MADRS och BDI i åldrarna
begränsat  antal  korttidsstudier  på  selektiva  seroto-
däröver. K-SADS-PL kan användas i alla åldersgrup-
ninåterupptagshämmare (SSRI).
per medan DSRS kan användas av prepubertala barn
Bland  antidepressiva  farmaka  har  ﬂuoxetin  den
samt  ungdomar.  Även  en  skattning  med  en  global
mest övertygande kliniska dokumentationen med ef-
funktionsskattningsskala som C-GAS är av stort vär-
fekt utöver placebo visad i tre oberoende korttidsstu-
de vid den initiala bedömningen och vid uppföljning
dier. Fluoxetin är godkänt för behandling av egentlig
av behandlingen.
depression hos barn och ungdomar i USA. Läkemed-
Behandling
let  är  ännu  ej  godkänt  inom  EU,  främst  på  grund
av farhågor från djurförsök (se nedan). Även enstaka
Allmänna rekommendationer
studier med sertralin och citalopram har visat effekt.
Inledningsvis bör en inventering av barnets livs- och
För paroxetin har effekt ej kunnat visas. Fluvoxamin
relationssituation  (familj,  skola,  kamrater)  ske.  Om
och escitalopram har inte studerats på barn och ung-
möjligt  bör  båda  föräldrarna  engageras  så  att  en  så
domar  med  depression.  Djurstudier,  liksom  fallrap-
komplett  bild  som  möjligt  av  patientens  hela  situa-
porter, tyder på att behandling med SSRI-preparat,
tion  kan  erhållas  och  behandlingen  genomföras  på
dvs. inte enbart ﬂuoxetin, kan hämma längdtillväxten
bästa sätt. Råd om livsstilsförändringar (dygnsrytm,
liksom skelettuppbyggnad och sexuell utveckling.
motion,  kost,  alkohol  och  andra  droger)  ges.  En
För SSRI och nyare antidepressiva har en ökad fö-
noggrann  symtombeskrivning  med  ett  etablerat  in-
rekomst  av  självmordsbeteende  och  självdestruktivt
strument  (se  ovan)  hjälper  ofta  patienten  att  förstå
beteende rapporterats. I kliniska prövningar rör det
sin situation.
sig oftast om en incidens på mindre än fem procent
I de fall depressionen är relaterad till psykosociala
och en ej signiﬁkant riskökning jämfört med placebo
problem, t.ex. mobbning eller sociala missförhållan-
på en till två procentenheter. Inga fullbordade suicid
den, inriktas behandlingen främst mot dessa.
har rapporterats i de placebokontrollerade studierna.
Vem ska behandla?
Serotonin-  och  noradrenalinåterupptagshämma-
Depressionstillstånd  hos  barn  och  ungdomar  bör
ren (SNRI) venlafaxin har i studier inte varit bättre
behandlas inom verksamhet som har kompetens för
än placebo. Detta gäller även mirtazapin, en presy-
psykosocial intervention liksom, i förekommande fall,
naptisk alfa 2-receptorblockerare. För venlafaxin har
kunskap om psykofarmakologisk behandling av barn
problem  med  självmordsbeteende  och  självdestruk-
och ungdomar. I verksamheten bör det också ﬁnnas
tivt  beteende  av  minst  samma  storleksordning  som
god  kunskap  om  barns  och  ungdomars  utveckling
för SSRI rapporterats.
samt betydelsen av familj och nätverk.
Gastrointestinala besvär, t.ex. diarré och illamåen-
de, och huvudvärk dominerar bland de biverkning-
Psykoterapi
ar  som  rapporterats  vid  behandling  med  SSRI  och
Det  ﬁnns  ett  stort  antal  psykoterapeutiska  metoder
SNRI, särskilt vid inledning av behandlingen. Dessa
men effekterna av ﬂertalet av dessa har studerats ve-
besvär är normalt övergående. Biverkningar som kan
tenskapligt  i  ringa  omfattning.  I  praktiken  är  också
kvarstå under behandlingen är bl.a. svettningar och
tillgängligheten  av  de  vetenskapligt  dokumenterade
sexuella störningar.
metoderna begränsad och ojämnt fördelad i landet.
Hos barn har tricykliska antidepressiva (TCA) inte
Mest studerat är kognitiv beteendeterapi (KBT).
visats vara effektivare än placebo, men kan orsaka be-
Vid måttlig depression utan suicidrisk ﬁnns enligt
tydande biverkningar, bl.a. hjärtrytmrubbningar. För
SBU:s  rapport  ”Behandling  av  depressionssjukdo-
ungdomar ﬁnns däremot ett begränsat vetenskapligt
mar” från 2004 starkast vetenskapligt stöd för KBT
stöd för att tricykliska antidepressiva har en viss effekt
i grupp, något svagare stöd för individuell KBT och
mot depression.
för interpersonell terapi (IPT). För andra psykotera-
I  de  fall  läkemedelsbehandling  efter  noggrant
piformer för barn och ungdomar redovisas svagt el-
övervägande  blir  aktuell  rekommenderas  att  barnet
ler obeﬁntligt vetenskapligt stöd. Vid behandling av
och  föräldrarna  informeras  om  vilka  effekter  och
vuxna ﬁnns däremot stöd för effekt av vissa andra ty-
biverkningar  som  noterats  i  de  kliniska  studierna.
per av korttidspsykoterapier.
Föräldrarna har en viktig roll att fylla under behand-
För  barn  under  åtta  år  ﬁnns  inget  vetenskapligt
lingen bland annat genom att hjälpa till med medici-
stöd för psykoterapeutisk behandling.
neringen och genom att vara observanta på eventu-
Läkemedelsbehandling
ella biverkningar.
Det  ﬁnns  inga  läkemedel  godkända  för  behandling
De riktlinjer för farmakologisk behandling av depres-
av depression hos barn och ungdomar och extrapole-
sion hos barn som ges nedan bygger dels på den kun-
26  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Behandlingsrekommendation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
skap som genererats i de kliniska studierna, dels på den
Före  och  under  behandling  bör  tillväxt  och  puber-
kliniska erfarenhet som expertgruppen besitter.
tetsutveckling  (längd,  vikt,  pubertetsstadium  enligt
•  Vid  lindrig  depression  är  läkemedelsbehandling
Tanner, inklusive testikelstorlek respektive menstrua-
inte indicerad. Vid behandlingsbehov ges psyko-
tioner)  registreras.  Skattningsskalor  (se  ovan)  är  ett
social intervention.
hjälpmedel vid utvärderingen av behandlingsresulta-
•  För  barn  under  åtta  år  ﬁnns  inte  indikation  för
tet.
läkemedelsbehandling  då  vetenskapligt  stöd  sak-
Vid psykofarmakabehandling skall man, liksom vid
nas.
all läkemedelsbehandling, vara uppmärksam på före-
•  Vid medelsvår depression, där det föreligger psy-
komst av interaktioner, inte bara vad gäller förskrivna
komotorisk  hämning,  sömnproblem,  aptitpåver-
läkemedel inklusive p-piller utan också naturläkeme-
kan och/eller uttalad anhedoni (minskat intresse
del, alkohol, narkotika och tobak.
eller glädje för nästan allt), hos barn från åtta års
De  antidepressiva  läkemedlens  effektdokumen-
ålder och ungdomar, kan tillägg med farmaka vara
tation  för  barn-  och  ungdomar  består  av  korttids-
motiverad om inte psykosociala interventioner gi-
studier. Kunskap saknas för hur länge den unga pa-
vit tecken på förbättring efter 6–8 veckor.
tienten,  som  svarat  på  behandling  och  blivit  stabilt
•  Vid  svår  depression  med  en  tydlig  melankolisk
symtomfri,  bör  fortsätta  sin  behandling.  För  vuxna
bild  och  påtaglig  psykomotorisk  hämning  eller
rekommenderas fortsatt behandling under minst sex
psykotisk bild och då tillståndet inte påverkas av
månader  för  att  förhindra  återfall  i  depression,  och
yttre  omständigheter,  kan  det  vara  indicerat  att
begränsade data talar för att samma rekommendation
direkt börja behandla med farmaka samtidigt med
skall ges för behandling av barn och ungdomar.
psykosociala interventioner.
Utsättning  måste  göras  successivt  under  6–12
•  De  bäst  dokumenterade  läkemedlen,  såväl  när
veckor för att förhindra s.k. utsättningsfenomen som
det gäller effekt som biverkningar återﬁnns inom
till exempel huvudvärk, illamående, yrsel, parestesier
SSRI-gruppen.
samt symtom som kan likna depressionssymtom. Ris-
Uppföljning av läkemedelsbehandling
ken  för  utsättningsfenomen  anses  vara  något  större
Det  är  lämpligt  med  ett  återbesök  inom  sju  till  tio
hos barn och ungdomar än hos vuxna och tycks vara
dagar  efter  att  behandlingen  inletts.  Allmänt  gäl-
mindre  för  vissa  substanser  med  lång  halveringstid,
ler  att  läkaren  bör  vara  väl  tillgänglig  för  patienten
till exempel ﬂuoxetin.
och  anhöriga.  Patienten  bör  följas  regelbundet  vad
Risken för återfall är stor men dokumentation rö-
gäller  depressionssymtomens  svårighetsgrad  och  bi-
rande profylaktisk långtidsbehandling saknas. Effekt
verkningar.  Särskilt  bör  eventuell  ångest,  rastlöshet,
och  biverkningar  av  depressionsbehandling  (antide-
aggressivitet,  sömnstörningar  och  förstärkta  själv-
pressiva läkemedel/psykoterapi) bör om möjligt föl-
mordstankar uppmärksammas under de första veck-
jas inom ramen för ett nationellt kvalitetsregister.
ornas  läkemedelsbehandling.  Man  bör  även  vara
Elektrokonvulsiv behandling (ECT)
uppmärksam  på  att  behandling  med  antidepressiva
Vid  mycket  svårbehandlade  och  djupa  depressions-
kan utlösa en mani hos dem som har en bipolär sjuk-
tillstånd kan ECT övervägas.
domsdisposition.  Detta  är  vanligare  när  depression
debuterar i låg ålder.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 27

Behandlingsrekommendation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
Deltagarlista
Deltagarnas jävsdeklarationer kan erhållas från Läkemedelsverket.
Senior expert Jane Ahlqvist-Rastad
Senior expert Ulla Liminga
Läkemedelsverket
Läkemedelsverket
Box 26
Box 26
751 03 Uppsala
751 03 Uppsala
Doktor Kerstin Asplund
Senior expert Hans Melander
Kvinnohälsan
Läkemedelsverket
Box 601
Box 26
832 23 Frösön
751 03 Uppsala
Assistent Kristina Bergström
Farmaceut Marianne Møller
Läkemedelsverket
Institut for Rationel Farmakoterapi
Box 26
Lægemiddelstyrelsen
751 03 Uppsala
Axel Heides Gade 1
2300 København S.
Projektsamordnare Christina Brandt
Danmark
Läkemedelsverket
Box 26
Professor emeritus Martin Ritzen
751 03 Uppsala
Barnendokrinologen
Karolinska univ. sjukhuset, Solna
Senior expert Barbro Gerdén
171 76 Stockholm
Läkemedelsverket
Box 26
Skol-Psykiatriker Mona Näreskog
751 03 Uppsala
Skolhälsan
Utbildningsförvaltningen
Överläkare/Docent Per Gustafsson
104 22 Stockholm
Barn & ungdomspsykiatriska kliniken
Universitetssjukhuset
Överläkare Sten Thelander
581 85 Linköping
Projektledare SBU-rapporten
Fastlagsv 40
Med. Doktor Agnes Hultén
126 47 Hägersten
NASP
Karolinska institutet
Professor Anne-Liis von Knorring
171 76 Stockholm
Barn & ungdomspsykiatriska kliniken
Akademiska sjukhuset
Professor Bruno Hägglöf
751 85 Uppsala
Enheten för barn- och ungdomspsykiatri, By 23
Norrlands universitetssjukhus
Överläkare, Docent Björn Wrangsjö
901 85 Umeå
BUP
Box 17564
Överläkare, Med dr, Lars-Olof Janols
118 91 Stockholm
Barn & ungdomspsykiatriska kliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
28 Information från Läkemedelsverket 5:2005

Farmakologisk behandling av depression
hos barn och ungdomar – en uppdatering av
kunskapsläget
– Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Uppdatering av SBU-rapport
”Effekten av behandling med farmaka vid depression
hos barn och ungdomar”
Anne-Liis von Knorring
Efter att SBU publicerade en genomgång av kontrol-
i  USA  (FDA)  har  meddelat  att  de  bedömt  att  pa-
lerade  behandlingsstudier  av  antidepressiva  farmaka
roxetin  inte  är  visat  effektivare  än  placebo  (2).  De
till barn och ungdomar med depression har det till-
brittiska  och  amerikanska  läkemedelsmyndigheterna
kommit ﬂera placebokontrollerade studier. Här ned-
avråder  också  från  användning  av  paroxetin  för  be-
an sammanfattas dessa.
handling av depressioner hos barn och ungdomar på
Fluoxetin
grund av en ökad förekomst av självmordstankar och
självmordsförsök (2,3).
Ungdomar 12–18 år med egentlig depression indela-
des i fyra grupper. Den första ﬁck ﬂuoxetin 10–40 mg
Sertralin
(N=109), den andra ﬁck placebo (N=112), den tredje
Sertralin,  50–200 mg  per  dygn  (medeltal  131 mg)
ﬁck kognitiv beteende terapi (CBT, N=111) och den
jämfördes med placebo hos 189 respektive 187 barn
fjärde ﬁck kombinationsbehandling av ﬂuoxetin och
och ungdomar 6–17 år gamla (4). Detta är ursprung-
CBT (N=107) (1). Studien pågick under tolv veck-
ligen två separata studier, som slagits ihop till en. Stu-
or och jämn könsfördelning förelåg. Nästan hälften
dien startade med två veckors utvärdering. Alla hade
(48 %) hade förutom depression en ytterligare och på-
medelsvår  eller  svår  depression.  Majoriteten  (86 %)
gående psykiatrisk diagnos. Vanligast var ångeststör-
hade sin första episod. Hälften hade hereditet för de-
ning (27 %) och utagerande beteende (23 %). Endast
pression. Endast 40 % hade en ytterligare psykiatrisk
10 % hade dystymi-diagnos, men den genomsnittliga
diagnos. De vanligaste var ångeststörning och trots-
durationen i depressiv fas var 40 veckor (3–572). De
syndrom. Patienterna randomiserades till sertralin el-
ﬂesta (86 %) hade sin första depressiva episod under
ler placebo och denna del av studien varade tio veck-
studien och nästan alla (98 %) skattades lida av med-
or.  Andelen  yngre  barn  6–11  år  var  47 %.  De  som
elsvår eller svår depression. Kombinationsbehandling
behandlats med sertralin förbättrades signiﬁkant mer
med ﬂuoxetin och CBT var signiﬁkant bättre än en-
än  de  som  ﬁck  placebo.  Redan  efter  en  veckas  be-
bart ﬂuoxetin (p=0,02), CBT (p=0,001) eller place-
handling fanns en skillnad vad gäller global förbätt-
bo  (p=0,001).  I  jämförelse  mellan  enbart  ﬂuoxetin
ring (CGI-I) och efter två veckor såg man också skill-
och  CBT  var  ﬂuoxetin  signiﬁkant  bättre  (p=0,01).
nad  med  skalor  som  mätte  depressionens  svårighet
Det förelåg ingen statistiskt signiﬁkant skillnad mel-
(CDRS-R och CGI-S). Bäst förbättring sågs vad gäl-
lan CBT och placebo vad gällde svaret på behandling
ler symtomen irritation, självförtroende, gråt, oenga-
(p=0,4).  Andelen  responders  var  71 %  med  kombi-
gerat tal och underaktivitet. Ungdomar förbättrades
nationbehandling, 61 % med enbart ﬂuoxetin, 43 %
mer än de yngre barnen (6–11 år). Vid studiens slut
med CBT och 35 % med placebo.
mötte 69 % av dem som fått sertralin kriterierna för
Paroxetin
respons  (40 %  förbättring  enl.  CDRD-R)  och  59 %
av dem som ﬁck placebo.
Ytterligare två studier av paroxetin som jämfört med
placebo har genomförts vilka inte visade någon skill-
nad  mellan  grupperna.  Läkemedelsmyndigheten

Information från Läkemedelsverket 5:2005 29

Bakgrundsdokumentation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
Citalopram
Citalopram  har  prövats  i  en  studie  som  pågick  åtta
i blind design fortsatte de som började med placebo
veckor på barn 7–17 år med egentlig depression (5).
att behandlas med placebo. Efter 19 veckor rando-
De  randomiserades  efter  en  veckas  enkel-blindbe-
miserades  de  som  gått  i  remission  (CDRS-R  <28)
handling  till  citalopram  20–40 mg  (N=89,  45  barn
på  ﬂuoxetin  till  placebo  eller  fortsatt  ﬂuoxetin  (9).
och 44 ungdomar) eller till placebo (N=85, 38 barn
Sammanlagt ingick 75 barn och ungdomar 8–17 år i
och 47 ungdomar). Den genomsnittliga varaktighe-
denna del av studien (40 med ﬂuoxetin och 35 med
ten i depressionsepisoden var knappt 20 månader och
placebo). Medeltalet för tiden till återfall var 180±17
för majoriteten (80 %) var det första episoden. Diag-
dagar för dem som ﬁck fortsatt ﬂuoxetin och 71±10
noserna  ADHD,  PTSD,  PDD,  CD,  ODD,  mental
för dem som ﬁck placebo (p<0,05). Återfall deﬁnie-
retardation och alkohol/drogmissbruk uteslöt delta-
rades  som  CDRS-R  <40  och  förvärring  av  depres-
gande i studien. Psykoterapi eller beteendeterapi ﬁck
sionssymtom  under  två  veckor  eller  att  det  kliniskt
inte ha påbörjats tre månader före screeningen eller
bedömdes  vara  en  försämring.  Relaps  förelåg  hos
under studien. Vid studiens slut hade 36 % med cita-
21 % i ﬂuoxetingruppen och 47 % i placebogruppen.
lopram och 24 % med placebo svarat (p<0,05). Svar
Vid studiens slut var förändringen från baseline inte
deﬁnierades  som  <28  enligt  CDRS-R.  Effektstorle-
signiﬁkant  skilda  mellan  ﬂuoxetin  och  placebo  vad
ken var 2,9.
gäller CDRS-R totalt, men CGI-I var bättre hos dem
En ytterligare studie har gjorts på ungdomar 13–18
som fått ﬂuoxetin än de som fått placebo (1,9+1,2 vs
år, där 124 randomiserades till citalopram och 120 till
3,2+1,8, p=0,011).
placebo (6). De som tagit första tabletten utgjordes
Självskadande beteende
av 121 med citalopram och 112 med placebo. Sjut-
På senare tid har en annan biverkan rapporterats för
tiofyra procent utgjordes av ﬂickor. Majoriteten hade
SSRI och nyare antidepressiva, vilket är en ökad fö-
svår depression (MADRS 30±5, GAF 55±7). Effek-
rekomst av självmordstankar och självdestruktivt be-
ten mättes med K-SADS-P, BDI och MADRS. Stu-
teende  under  första  veckorna  av  behandlingen  hos
dien pågick under tolv veckor. Omkring 1/3 avbröt i
ungdomar. Detta är särskilt uttalat för paroxetin och
båda grupperna. Man fann ingen signiﬁkant skillnad
venlafaxin.  Det  rör  sig  dock  endast  om  mindre  än
mellan aktiv substans eller placebo. Andelen som sva-
fem procent av de behandlade patienterna (10). Inga
rade på behandling (nedstämdhet och anhedoni <2
fullbordade suicid har rapporterats från de placebo-
enligt K-SADS-P) var 59 % i citalopramgruppen och
kontrollerade studierna. I en studie rörande antide-
61 % i placebogruppen. Eftersom 2/3 även ﬁck olika
pressiv behandling i primärvård fann man att risken
former av psykoterapi gjordes en post-hoc-analys av
för  självskadande  beteende  upp  till  18  år  var  något
dem som inte fått någon sådan behandling och 52 %
ökad  (OR  1,6)  hos  dem  som  fått  behandling  med
citaloprambehandlade jämfört med 22 % placebobe-
SSRI jämfört med dem som fått tricyklika (11). Inga
handlade svarade på behandling, dvs. MADRS-poäng
fullbordade suicid fanns rapporterade.
minskade med >50 % (p<0,05).
Slutsatser
Fluvoxamin
•  Det ﬁnns stöd för att ﬂuoxetin är effektivare än
Studier med ﬂuvoxamin vid depression har inte pu-
placebo  för  korttidsbehandling  av  depression
blicerats eller redovisats på kongresser.
(Evidensgrad A).
•  Det ﬁnns visst stöd för att sertralin och citalopram
Venlafaxin
har  effekt  mot  depression  hos  ungdomar  (Evi-
Två studier, som inte publicerats, har tillkommit där
densgrad B).
venlafaxin jämförts med placebo hos 7–17 år gamla
•  Paroxetin har inte visats ha bättre effekt än pla-
barn  med  egentlig  depression.  Enligt  sammanfatt-
cebo i en publicerad och två opublicerade studier
ning från FDA har ingen skillnad i effekt mellan de
(Evidensgrad A).
som ﬁck aktiv substans och placebo påvisats i dessa
•  För ﬂuvoxamin saknas helt publicerade studier.
studier (7).
•  Studier av långtidseffekt visar visst stöd för att ﬂu-
Långtidsbehandling med antidepressiva
oxetin kan minska återfall (Evidensgrad B).
•  Inga antidepressiva är godkända i Sverige för be-
En  placebokontrollerad  studie  rörande  återfallspre-
handling av barn och ungdomar.
vention  med  ﬂuoxetin  ﬁnns  publicerad  (7).  Barn
•  I  jämförelse  mellan  kognitiv  beteendeterapi
och ungdomar randomiserades efter att ha svarat på
(CBT)  och  ﬂuoxetin  ﬁnns  det  visst  stöd  för  att
behandling  med  ﬂuoxetin  20–60 mg  i  en  placebo-
farmakabehandling har bättre effekt på depression
kontrollerad behandlingsstudie (8). Studien rörande
än CBT (Evidensgrad B).
återfallsprevention varade 32 veckor av sammanlagt
•  Det ﬁnns visst stöd för att kombinationsbehand-
51  veckor.  Efter  akutstudien  blev  de  som  inte  sva-
ling CBT och ﬂuoxetin är bättre än enbart ﬂuox-
rade på ﬂuoxetin 20–40 mg upptitrerade till 60 mg
etin (Evidensgrad B).
ﬂuoxetin. De som svarade på behandling med 20 mg
ﬁck stå kvar på denna dos. För att bibehålla studien
30  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Bakgrundsdokumentation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
ärkning
ärkning
. placebo
Anm
Anm
ﬂuox+CBT N=107
1 v run-in
hög placebo  respons
rkningä
e suicidalitet
Anm
mindr med CBT
fekt
Ef
ﬂuox >plac
fekt
tr >plac
Ef
ser
ﬂux >plac
cit >plac
cit=plac
ej psykoter cit >plac
fekt
Ef
ﬂ+CBT > ﬂ ﬂ+CBT> CBT ﬂuox > CBT
ått
M
CDRS-R CGI-I
ått
M
CDRS-R CGI-I
CDRS-R CGI RADS SIQ-Jr
CDRS-R CGI
K-SADS- BDI MADRS
tt
konc.
å
M
CDRS-R CGI RADS SIQ-Jr
Plasma
nej
Plasma konc.
nej
nej
nej
ja
ession
Plasma  konc.
nej
ession
Dos mg
20–60
Dos mg
10–40
Dos mg
50–200
10–40
20–40
10–40
id
erapi (CBT) vid depr
id
T veckor
32
T veckor
12
ession.
id
T veckor
10
12
8
12
Substans
ﬂuox
Substans
ﬂuox
tralin
Substans
ser placebo
ﬂuoxetin placebo
citalopram placebo
citalopram placebo
evention med ﬂuoxetin och placebo vid depr
Diagnos
MDD DSM-IV
fallspr
Diagnos
MDD DSM-IV
-
Diagnos
MDD DSM-IV
MDD DSM-IV
MDD DSM-IV
MDD DSM-IV
-

Antal (ak tiv/plac)
75 (40/35)
upp –
ollerade studier av SSRI och placebo vid depr
ollerad studie av ﬂuoxetin och Kognitiv Beteende T
ollerad studie av åter
Antal totalt aktiv/placebo
376 (189/187)
327 (216/112)
178 (93/85)
244 (124(120)
subgr ej psykoter 65 (29/36)
Antal (cbt+aktiv/ak tiv/cbt)
(107/109/111)
lder
Å år
8–17
lder
lder
Å rå
12–17
Å år
6–17
12–17
12–17
13–18
ring
ch
ch 2004
agner
agner
Knor
Studie
W 2003
Mar 2004
W 2004
v  2005
Studie
Emslie 2004
Tabell I. Randomiserade kontr
abell II. Randomiserad kontrT
Studie
Mar
Tabell III. Randomiserad kontr

Information från Läkemedelsverket 5:2005 31

Bakgrundsdokumentation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
Referenser
1.  March JS, TADS team. Flouxetine, Cognitive-Behavioral The-
7.  Dubitsky  GM.  Review  and  evaluation  of  clinical  data.  Pla-
rapy, and their Combination for Adolescents with Depression.
cebo-controlled  antidepressant  studies  in  pediatric  patents.
Treatment  for  Adolescents  With  Depression  Study  (TADS)
FDA, HFD 120,2004.
Randomized Controlled Trial JAMA 2004;292(7):807–20.
8.  Emslie  GJ,  Heiligenstein  JH,  Wagner  KD,  et  al.  Fluoxetine
2.  FDA statement regarding the anti-depressant Paxil for pedia-
for acute treatment of depression in children and adolescents:
tric  population.  In:  Food  and  Drug  Administration  (FDA),
a  placebo-controlled,  randomized  clinical  trial.  J  Am  Acad
USA;2003.
Child Adolesc Psychiatry 2002;41(10):1205–15.
3.  Duff G. Safety of Seroxat (paroxetine) in children and adol-
9.  Emslie GJ, Heiligenstein JH, Hoog SL, et al. Fluoxetine Tre-
escents  under  18  years  -  contraindications  in  the  treatment
atment for Prevention of Relapse of Depression in Children
of depressive illness. In: Medicines and Healthcare products
and Adolescents: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study.
Regulatory Agency (MHRA), UK;2003.
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004:43:1397–405.
4.  Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M, et al. Efﬁcacy of sertra-
10.  Mosholder AD. Suicidality in pediatric clinical trials of anti-
line in the treatment of children and adolescents with major
depressant drugs: Comparison between previous analyses and
depressive disorder. Two randomized controlled trials. JAMA
Colombia University classiﬁcation. FDA, D040495,2004.
2003;290(8):1033–93.
11.  Martinez C, Rietbrock S, Wise L, et al. Antidepressant treat-
5.  Wagner  KD,  Robb  AS,  Findling  RL,  et  al.  A  Randomized,
ment and the risk of fatal and non-fatal self harm in ﬁrst episode
Placebo-Controlled Trial of Citalopram for the Treatment of
depression: nested case-control study. BMJ 2005;330:389.
Major Depression in Children and Adolescents. Am J Psychia-
try 2004;161:1079–83.
6.  von Knorring A-L, Olsson GI, Thomsen PH, et al. A rando-
mised double-blind placebo-controlled study of citalopram in
adolescents  with  major  depressive  disorder.  J  Clin  Psychop-
harm 2005. Re-submitted.
32  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Bakgrundsdokumentation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
Fluoxetin vid egentlig depression hos barn och
ungdomar
Hans Melander
Klinisk effekt
Den  kontrollerade  kliniska  effektdokumentationen
dock vid intolerans kunde halveras genom varannan-
består av tre korttidsstudier, varav en var företagsdri-
dagsmedicinering.
ven (HCJE) och två prövarinitierade (X065, TADS),
Effektmått
samt en fortsättningsstudie med syfte att studera rel-
Gemensamma skattningsskalor i de tre studierna var
apsförebyggande effekt.
Children’s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-
Korttidsstudier
R) och Clinical Global Impression of Improvement
(CGI-Improvement).  I  studierna  HCJE  och  X065
Design
användes  CDRS-R-responders  (minst  30 %  reduk-
I samtliga studier jämfördes ﬂuoxetin med placebo i
tion  av  den  initiala  poängen)  som  primärt  effekt-
en parallellgruppsstudie med åtta (HCJE och X065)
mått  medan  två  primära  effektmått  speciﬁcerades  i
eller tolv (TADS) veckors dubbelblind behandling. I
TADS, totalpoäng på CDRS-R och CGI-responders
två studier (HCJE och X065) föregicks den dubbel-
(Very  much  improved  or  Much  improved).  Bland
blinda behandlingen av en till två veckors singelblind
de  sekundära  variablerna  märks  Children’s  Depres-
placebobehandling  efter  vilken  placeboresponders
sion Inventory, Becks Depression Inventory, Mont-
exkluderades.  X065  var  en  singelcenterstudie  med-
gomery  Asberg  Depression  Rating  Scale,  Hamilton
an de övriga genomfördes som multicenterstudier .
Anxiety Rating Scale och Global Assessment of Func-
I TADS randomiserades till ytterligare två grupper i
tioning.
vilka  patienterna  behandlades  öppet  med  ﬂuoxetin
Resultat
och kognitiv beteendeterapi respektive enbart kogni-
Utfallet  i  korttidsstudierna  uppvisade  det  gängse
tiv beteendeterapi.
mönstret  i  studier  för  vuxna  för  en  substans  med
Studiepopulation
antidepressiv effekt, en blandning av signiﬁkanta och
Öppenvårdspatienter  av  båda  könen  som  uppfyllde
icke-signiﬁkanta  resultat  med  en  tydlig  positiv  ten-
DSM-III-R/DSM-IV-kriterierna  för  egentlig  de-
dens överlag (Tabell I och Figur 1).
pression och ansågs normalbegåvade samt i studierna
HCJE  och  TADS  hade  en  initial  CDRS-R-poäng
över 40 respektive 44, kunde inkluderas. I HCJE och
X065 inkluderades både barn och ungdomar (8–17
år) medan endast ungdomar (12–17 år) studerades i
TADS. Patienter med andra psykiska störningar (bi-
polär  störning,  psykotisk  depression,  ätstörningar,
oberoende  sömnstörning,  borderline-personlighet)
och  annan  allvarlig  samtidig  sjukdom  exkluderades.
Även patienter för vilka hög suicidal risk ansågs före-
ligga exkluderades.
Dosering
I  studie  HCJE  och  TADS  tillämpades  ﬂexibel  do-
sering med en startdos på 10 mg/dag som efter en
vecka höjdes till 20 mg och i den senare studien om
Figur 1. 95 % konﬁdensintervall för skillnad i andelen
möjligt  och  nödvändigt  kunde  höjas  ytterligare  till
CGI-responders  (%)  i  placebo-kontrollerade  korttids-
40 mg. I X065 studerades fast dosering 20 mg, som
studier
Tabell I. Förändring i CDRS-R och CDRS-R-responders i placebokontrollerade korttidsstudier
Studie/
Variabel
Fluoxetin
Placebo
P-värde
Antal patienter
HCJE
Total CDRS-R
-22,1
-14,9
<0,001
N =109, N =101
CDRS-R-resp.
65,1 %
53,5 %
0,093
Flu
Pla
X065
Total CDRS-R
-20,2
-10,5
0,013
N =48, N =47
CDRS-R-resp.
58,3 %
31,9 %
Flu
Pla
TADS
Total CDRS-R
-22,6
-19,4
0,100
N =109, N =112
Flu
Pla

Information från Läkemedelsverket 5:2005 33

Bakgrundsdokumentation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
Studie HCJE misslyckades med att uppnå signiﬁkans
för  den  primära  effektvariabeln,  minst  30  %  reduk-
tion av initial CDRS-R-poäng. Dock uppnåddes sta-
tistisk signiﬁkans för alla övriga tänkbara responder-
deﬁnitioner (Figur 2). I TADS sågs en mindre effekt
för den ena primära variabeln Total CDRS-R-poäng
medan  resultatet  för  den  andra  primära  variabeln
CGI-responders  var  väl  i  nivå  med  utfallet  i  övriga
studier (Figur 1).
Figur 3. Skillnad (ﬂuoxetin minus placebo) i reduktion
av Total CDRS-R-poäng för barn och ungdomar.
Figur  2.  Andel  (%)  CDRS-R-responders  för  olika
responskriterier.  Statistiskt  signiﬁkanta  skillnader
(p<0,05) för >60, >50, >40, >20 och >10 % reduktion
i CDRS-R.
I  separata  analyser  för  barn  och  ungdomar,  uppde-
lade efter ålder utan hänsyn till pubertal status, sågs
inga statistiska belägg för att effekten skulle skilja sig
mellan åldersgrupperna (Figur 3 och 4). Beträffande
reduktion av den initiala CDRS-R-poängen sågs en
Figur  4.  Skillnad  (ﬂuoxetin  minus  placebo)  i  andel
tendens till mindre uttalad effekt för ungdomar. Med
(%) CDRS-R-responders för barn och ungdomar.
beaktande av den relativt goda effekten som obser-
verades i TADS för CGI-responders ﬁnns dock sam-
mantaget inget stöd för att tala om en sämre effekt
Totalt randomiserades 40 patienter till den relapsfö-
hos ungdomar jämfört med barn. Könsfördelningen
rebyggande perioden. Sex av 20 avbröt på grund av
var jämn i alla studier (46–54 % ﬂickor) och effekt-
relaps  i  ﬂuoxetingruppen  jämfört  med  tolv  av  20  i
storleken var jämförbar för de två könen.
placebogruppen  (p=0,046).  I  en  alternativ  analys  i
Endast enstaka blygsamma effekter av kognitiv be-
vilka endast de med en CDRS-R-poäng över 40 an-
teendeterapi sågs i TADS-studien. På grund av meto-
sågs ha uppnått en relaps sågs likartade resultat avse-
dologiska brister kan dessa effekter ej tillmätas något
ende både effektstorlek och statistisk signiﬁkans. En
värde.
tredjedel  av  återfallen  i  placebogruppen  inträffade
Underhållsbehandling
inom en månad varför en del av den observerade ef-
fektfördelen för ﬂuoxetin kan tänkas bero på utsätt-
Kontrollerade  data  vid  underhållbehandling  är  be-
ningseffekter.
gränsade  och  kommer  från  en  fortsättnings-studie
till HCJE. Efter den placebokontrollerade akuta be-
Säkerhet
handlingsperioden följde en subkronisk period på tio
Säkerhetsdata från kontrollerade studier på barn och
veckor under vilken de som svarat på 20 mg fortsatte
ungdomar  med  egentlig  depression  ﬁnns  för  drygt
denna behandling, medan de som ej svarat randomi-
250  patienter  behandlade  i  upp  till  51  veckor.  De
serades till 20 mg eller 40 mg. För den sista gruppen
ﬂesta har behandlats med 20 mg/dag.
fanns möjlighet att höja dosen till 60 mg vid utebli-
I den sammanställning som gjorts av Lilly av stu-
vet svar efter fyra veckor. Efter den subkroniska fasen
die HCJE och X065 sågs i stora drag samma biverk-
randomiserades responders till fortsatt behandling på
ningsmönster som hos vuxna med undantag av ma-
aktuell dos eller placebo i maximalt 32 veckor.
niska reaktioner, vilka förekom mer frekvent (2,6 %)
Primär effektvariabel var tid till relaps. Relaps an-
hos barn och ungdomar, och en sänkning av alkaliska
sågs föreligga vid en CDRS-R-poäng över 40 och en
fosfater.  Hyperkinesi,  agitation,  maniska  reaktioner,
period  av  minst  två  veckors  försämring  eller  vid  en
tremor och huvudvärk rapporterades signiﬁkant mer
försämring som enligt prövarens bedömning utgjor-
frekvent  för  ﬂuoxetin  jämfört  med  placebo.  Vidare
de skäl för att avbryta behandlingen.
34  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Bakgrundsdokumentation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
sågs  för  ﬂuoxetin  en  signiﬁkant  lägre  längdtillväxt
rade händelser var nio respektive fyra.
(1,1 cm mindre än placebo) efter 19 veckors behand-
De data över självmordsrelaterade händelser som
ling.
rapporterats  för  ﬂuoxetin  i  placebo-kontrollerade
I TADS-studien rapporterades psykiatriska biverk-
studier kan inte på något avgörande sätt anses skilja
ningar för signiﬁkant ﬂer patienter i ﬂuoxetingruppen
sig från vad som rapporterats för andra SSRI, inklu-
jämfört  med  placebogruppen  (20  vs  9).  För  övriga
sive paroxetin.
biverkningar sågs inga signiﬁkanta skillnader.
Av  särskilt  intresse  är  självmordsrelaterade  hän-
Slutsats
delser.  Data  avseende  detta  är  dock  osystematiskt
En  modest  genomsnittlig  effekt  av  ﬂuoxetin  vid
redovisade  i  dokumentationen.  Enligt  Lillys  sam-
egentlig depression hos barn och ungdomar har do-
manställning rapporterades bland allvarliga oönskade
kumenterats i tre korttidsstudier. Det kan ifrågasättas
händelser  fyra  självmordsrelaterade  händelser  (en
om den mest uttalade effekten sågs i X065 är repre-
självmordstankar,  två  självmordsförsök,  en  avsiktlig
sentativ för vad man kan förvänta sig i klinisk praxis.
överdos) på ﬂuoxetin och en (avsiktlig självskada) på
Dels är studien en mindre singelcenterstudie, dels är
placebo i alla barnprövningar (exkl. TADS) (1,75 %
det den enda prövarinitierade ﬂuoxetinstudie på barn
vs 0,53 %). Textsträngsökningar för att identiﬁera yt-
och ungdomar med egentlig depression som publice-
terligare fall resulterade i en total incidens för själv-
rats före år 2004 (rimligen borde ﬂer försök ha gjorts
mordsrelaterade händelser på 3,6 % respektive 3,8 %.
sedan  godkännandet  i  slutet  på  1980-talet).  HCJE
Incidenssiffrorna  för  självmordsförsök  uppgavs  till
och TADS utgör troligen en bättre grund för att ex-
2,4 %  respektive  1,9 %.  Vid  begränsning  till  enbart
trapolera till klinisk praxis.
barnstudier avseende egentlig depression identiﬁera-
Det ﬁnns inga belägg för att effektstorleken skulle
des fyra (1,61 %) självmordsförsök för ﬂuoxetin och
skilja sig mellan barn och ungdomar.
två (0,95 %) för placebo.
Huvudsakligen har 20 mg/dag studerats och nå-
I säkerhetsvärderingen av TADS-studien fokusera-
got starkt stöd för att de som ej svarar på 20 mg skul-
des särskilt på skaderelaterade händelser (självskada,
le ha nytta av 40 mg ﬁnns ej.
förvärrade självmordstankar, självmordsförsök, skada
Dokumentationen för långtidseffekt är knapp. Ett
av andra inklusive aggressiva eller våldsamma tankar
visst  stöd  ﬁnns  för  att  fortsatt  behandling  efter  19
mot andra eller egendom) med självmordsrelaterade
veckor har en relapsförebyggande effekt.
händelser  (självmordsförsök  eller  förvärrade  själv-
Mycket  talar  för  att  ﬂuoxetinbehandling  av  barn
mordstankar)  som  en  undergrupp.  Skaderelaterade
och ungdomar kan medföra ökad risk för skaderela-
händelser rapporterades för 13 ﬂuoxetinpatienter och
terade händelser och självmordsrelaterade händelser.
sex placebopatienter medan antalet självmordsrelate-
Vid varje beslut att behandla måste således de förvän-
tade vinsterna vägas mot dessa potentiella risker.
Självmordsrelaterat beteende vid antidepressiv
farmakologisk behandling av barn och ungdomar
Hans Melander
Efter  rapporter  om  att  den  selektiva  serotoninåter-
tvångssyndrom och social fobi. Behandlingsduratio-
upptagshämmaren (SSRI) paroxetin tenderar att ge
nen varierade mellan sex och tolv veckor vid egentlig
ett  ökat  antal  självmordsrelaterade  händelser  (själv-
depression och mellan åtta och sexton veckor för öv-
mordsförsök,  självmordstankar  och  självskadebete-
riga indikationer.
ende) jämfört med placebo i studier av deprimerade
Inga självmord inträffade i de placebokontrollera-
barn och ungdomar har ﬂera utredningar gjorts där
de studierna. För övriga självmordsrelaterade händel-
samtliga  SSRI  och  besläktade  substanser  (mirtaza-
ser  försvåras  jämförelserna  mellan  de  olika  substan-
pin  och  venlafaxin)  värderats  ur  denna  aspekt.  Ut-
serna  av  att  självmordsförsök,  självmordstankar  och
redningarna  som  har  gjorts  av  de  amerikanska  och
självskadebeteende rapporterades på olika sätt i olika
engelska  läkemedelsmyndigheterna  samt  för  EU:
studier och för olika substanser. Detta har hanterats
s  räkning  av  den  holländska  myndigheten  omfattar
på skilda sätt i de tre utredningarna varför resultaten
dels  placebokontrollerade  studier,  dels  epidemiolo-
skiljer sig något. Det övergripande mönstret, här re-
giska studier baserade på den engelska primärvårds-
presenterat av resultatet av den engelska utredningen
databasen  för  forskning  (General  Practice  Research
för  den  sammansatta  händelsen  självmordsrelaterat
Database, GPRD).
beteende (Tabell I), är dock detsamma.
Placebokontrollerade studier
Även om skillnaderna är små och ej statistiskt sig-
niﬁkanta för de enskilda substanserna, med undantag
Av totalt 22 placebokontrollerade studier inkludera-
av venlafaxin, ses en genomgående överrisk för själv-
des patienter med egentlig depression i femton stu-
mordsrelaterade  händelser  på  minst  1–2 %-enheter.
dier.  Övriga  studerade  barnindikationer  var  ångest,
Denna överrisk är statistiskt säkerställd i en samman-

Information från Läkemedelsverket 5:2005 35

Bakgrundsdokumentation
Farmakologisk behandling av depression hos barn och ungdomar
slagen  analys.  För  ﬂuvoaxamin  saknas  placebokon-
grund av selektiv förskrivning. Patienter med tidigare
trollerade  data  för  barn  och  ungdomar  på  depres-
självmordsbeteende eller tidigare kontakt med psykia-
sionsindikationen och för mirtazapin ﬁnns endast en
trin förskrevs oftare SSRI-preparat än tricykliska anti-
studie med en självmordsrelaterad händelse vardera i
depressiva.  Det  fanns  även  belägg  för  att  paroxetin
test- och placebogrupp.
valdes oftare än andra SSRI för dessa riskpatienter.
I de placebokontrollerade studierna på övriga in-
dikationer var antalet självmordsrelaterade händelser
Slutsats
litet och någon överrisk kunde ej ses.
Inga  självmord  bland  barn  och  ungdomar  förekom
i de placebokontrollerade studierna. Inte heller rap-
Epidemiologiska studier
porterades  några  självmord  i  de  epidemiologiska
I tre olika fall-kontrollstudier baserade på den eng-
studierna. Från såväl placebostudierna som de epide-
elska  primärvårdsdatabasen  (GPRD)  med  fokus  på
miologiska studierna ﬁnns dock klara indikationer på
olika substanser och olika kontrollbehandlingar samt
att behandling av depression hos barn och ungdomar
olika  men  överlappande  tidsperioder  mellan  1988
med  SSRI  och  besläktade  substanser  är  associerade
och 2003 befanns SSRI-preparaten vara associerade
med  en  viss  förhöjd  risk  för  självmordsrelaterat  be-
med en överrisk för självmordrelaterat beteende (Ta-
teende. Denna överrisk får potentiellt anses gälla alla
bell II). Inga självmord rapporterades i studierna.
SSRI och besläktade substanser så länge data saknas
Resultaten  måste  tolkas  med  viss  försiktighet  på
som visar att så ej är fallet.
Tabell I. Antal  självmordsrelaterade  händelser  (självmordsförsök,  självmordstankar  och  självskadebeteende)  i
placebokontrollerade studier vid depression hos barn och ungdomar.
Substans
Aktiv behandling
Placebo
Antal
Antal händelser
Antal
Antal händelser (%)
patienter
(%)
patienter
Citalopram
210
19 (9,0)
197
15 (7,6)
Fluoxetin
465
31 (6,7)
321
14 (4,4)
Paroxetin
378
14 (3,7)
285
7 (2,5)
Sertralin
189
5 (2,7)
184
2 (1,1)
Venlafaxin
182
13 (7,1)
179
3 (1,7)
Tabell II. Resultat från tre fall-kontrollstudier för patienter under 19 år. Odds Ratio för självmordsrelaterade
händelser.
SSRI-preparat
Kontroll
Odds Ratio
95 % konﬁdensintervall
Fluoxetin
Dothiepin
1,3
0,6–3,0
Paroxetin
Dothiepin
1,7
0,7–4,1
Fluoxetin
Amitriptylin
1,4
1,0–1,9
Paroxetin
Amitriptylin
1,6
1,1–2,2
SSRI
TCA*
1,6
1,0–2,5
SSRI
Icke-SSRI**
1,8
1,0–3,2
SSRI
Icke-SSRI***
2,0
1,1–3,6
Paroxetin
Andra SSRI
1,4
0,9–2,2
*) Tricykliska antidepressiva, **) Inklusive venlafaxin, ***) Exklusive venlafaxin
36  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Biverkningsnytt
Spelberoende - en rapporterad biverkan vid
Parkinsonbehandling
Leann Dodd och medarbetare har publicerat en ar-
spelberoende Parkinsonpatienterna. I en svensk rap-
tikel som beskriver plötsligt insättande spelmissbruk
port om spelberoende och dess samband med drog-
hos en rad Parkinsonpatienter som behandlats med
missbruk (9) framhålls att på svarta spelklubbar säljs
någon  av  de  båda  dopaminagonisterna  pramipexol
amfetamin och kokain till gästerna för att stimulera
eller ropinirol (1). I Sverige förekommer dessa sub-
spelberoendet,  men  även  alkohol  och  heroinmiss-
stanser  i  läkemedlen  Sifrol  respektive  Requip.  Arti-
bruk förekommer (dvs. ämnen vilkas beteendeeffek-
kelförfattarna  presenterar  elva  levodopabehandlade
ter  helt  eller  delvis  medieras  via  dopaminfrisättning
Parkinsonpatienter, som i samband med att en dopa-
inom vissa hjärnområden). Det förefaller således som
minagonist  satts  in,  börjat  spela  på  kasino  dagligen
om det kända stereotypa beteendet vid överdosering
eller minst två till tre gånger i veckan. De ﬂesta hade
av centralstimulantia förekommer i form av spelbero-
någon gång tidigare prövat på att spela och i regel för-
ende vid behandling med höga doser av de nya dopa-
lorat småsummor. Men sedan de kommit upp i höga
minagonisterna av Parkinsons sjukdom.
dagsdoser av pramipexol (4,5–13,5 mg/dag; rekom-
Referenser
menderad  maximiumdos  3,3  mg/dag)  eller  ropini-
1.   Dodd ML, Klos KJ, Bower JH, et al. Pathological gambling
rol  (15-21  mg/dag;  rekommenderad  maximumdos
caused by drugs used to treat Parkinson Disease. Arch Neurol
24 mg/dag) inleddes en period av tvångsartat spel-
2005;62.
2.   Seedat  S,  Kesler  S,  Niehaus  DJ,  et  al.  Pathological  gam-
missbruk, ibland med stora förluster av pengar (i ett
bling  behaviour:  emergence  secondary  to  treatment  of
fall  $200,000).  I  samband  med  att  pramipexol  res-
Parkinson’s disease with dopaminergic agents. Depress Anx-
pektive ropinirol sattes ut försvann det nya spelmiss-
iety 2000;11:185–6.
bruksbeteendet.  Tidigare  har  liknande  fallrapporter
3.   Gschwandtner U, Aston J, Renaud S, et al. Pathologic gam-
bling in patients with Parkinson’s disease. Clin Neuropharma-
publicerats  av  sammanlagt  sex  forskargrupper  som
col 2001;24:170–2.
tillsammans  presenterat  femton  Parkinsonpatienter
4.   Driver-Dunckley  E,  Samanta  J,  Stacy  M.  Pathological  gam-
med spelberoende under behandling med dopamina-
bling associated with dopamine agonist therapy in Parkinson’s
gonister (2–7).
disease. Neurology 2003;61:422–3.
5.   Montastruc JL, Schmitt L, Bagheri H. Comportement patho-
Det är väl känt att missbrukare av centralstimulan-
logique de jeu au cours d’une maladie de Parkinson traitée par
tia under ruset kan komma in i ett stereotypt uppre-
lévodopa et bromocriptine. Rev Neurol Paris 2003;159:441–
pat beteende med inslag av tvångskaraktär. Centralsti-
3.
mulantiamissbrukarna kallar fenomenet att ”punda”
6.   Kurlan  R:  Disabling  repetitive  behaviors  in  Parkinson’s  dis-
ease. Mov Disord 2004;19:433–7.
(efter pundhuvud och termen ”punding” har till och
7.   Avanzi  M,  Uber  E,  Bonta  F.  Pathological  gambling  in  two
med tagits upp i engelskspråkig facklitteratur). I ett
patients  on  dopamine  replacement  therapy  for  Parkinson’s
sådant tillstånd kan missbrukaren i timtal upprepa en
disease. Neurol Sci 2004;25:98–101.
viss sysselsättning (t.ex. att plocka isär och sätta ihop
8.   Gunne LM: Narkomani – medicinska fakta. Akademiförlaget
Göteborg 1975.
en väckarklocka eller putsa skor eller naglar) (8). För-
9.   Helling  S:  Det  är  som  ett  kärleksförhållande.  Spelmissbruk
sök att avbryta beteendet medför ångest och aggres-
bland ungdomar. CAN Rapport nr 72, 2003.
sivitetsutbrott, vilket även beskrivits hos vissa av de

Information från Läkemedelsverket 5:2005 37

Biverkningsnytt
Biverkningsarbetet år 2004
Biverkningsarbetet år 2004
Många olika uppgifter
slutsatser om exakt antal/förekomst. Spontanrappor-
teringen  kompletterar  därmed  den  information  om
Året 2004 har varit ett intensivt arbetsår för Biverk-
de vanligaste biverkningarna av läkemedel som erhålls
ningsenheten på Läkemedelsverket. Rutinarbetet med
från kliniska vetenskapliga studier inför ett eventuellt
signalspaning av misstänkta läkemedelsbiverkningar
godkännande.
spontant  inrapporterade  i  det  nationella  systemet
och  i  periodiska  säkerhetsuppdateringar  har  utgjort
”En EU utredning om dagen”
en viktig del. Stora insatser av Läkemedelsverkets en-
Signalspaning  görs  även  i  företagens  insända  doku-
heter har också gjorts inom EU-samarbetet. Utöver
mentation. Läkemedelsverket har åtagit sig en bety-
detta  har  året  också  inneburit  arbete  med  förbätt-
dande  uppgift  inom  det  gemensamma  EU-arbetet.
ringsprocesser  både  vad  gäller  interna  arbetsﬂöden
Regelverket  anvisar  tillverkare  som  ansvarar  för  ett
och med utvecklingsprojekt inom ramen för Biverk-
godkänt  läkemedel  att  regelbundet  inkomma  med
ningsutredningen. Det har inneburit bearbetning av
säkerhetssammanställningar till myndigheterna. Det-
förslag som avser en breddning av rapportörskåren,
ta innebär att företagen med intervall lämnar in bl.a.
elektronisk  rapportering,  myndighetssamverkan  och
statistik och fallrapporter på samtliga biverkningar av
en reformering/utveckling av signalarbetet i samråd
läkemedlet  som  företaget  fått  kännedom  om  under
med regionala biverkningscentra.
den period som förﬂutit sedan godkännandet. Läke-
Nedan  redovisas  signalarbetet  och  årsstatistiken
medelsverket har under år 2004 ansvarat för bedöm-
från den nationella spontanrapporteringen.
ning  och  författande  av  säkerhetsrapporter  för  20–
Signalspaning
25% av samtliga läkemedel som godkänts inom EU,
via  den  centrala  eller  ömsesidiga  proceduren,  vilka
”Ökad rapportering”
sedan skickas på remiss till övriga medlemsländer. I
Spontanrapporteringen av biverkningar är fortsatt ett
praktiken har detta, baserat på antal arbetsdagar per
viktigt verktyg för säkerhetsuppföljning av läkemedel.
år, inneburit leverans av en rapport om dagen fortlö-
Den  ökade  rapporteringen  från  svenska  hälso-  och
pande under året 2004. Ofta leder slutsatser i sådana
sjukvården  som  noterades  under  föregående  år  har
rapporter till att företagen uppmanas intensivbevaka
fortsatt  att  öka  även  under  år  2004.  Vid  årets  slut
vissa typer av biverkningar eller inkomma med kom-
uppgick antalet rapporter till över 4 000 (se statistik
pletterande information alternativt åläggs att planera
nedan för mer detaljerad redovisning). En förklaring
uppföljningsstudier  eller  ändra  produkttexterna  av-
skulle kunna vara resultatet av rapporteringsfrämjan-
seende  information  om  ex  kontraindikationer,  var-
de insatser som gjorts under det gångna året.
ningar och försiktighet eller information om nya bi-
Intressant att notera är en ökad rapportering från
verkningar.
sjuksköterskor  samt  att  antalet  spontana  rapporter
från  kvalitetsregister  i  sjukvården  ökat.  Nedan  ses
Data från nationella
antal biverkningsrapporter per år under den senaste
biverkningsregistret år 2004
tioårsperioden.
För att möjliggöra en jämförelse med tidigare sam-
manställning av biverkningsdata för år 2003 har sam-
ma  upplägg  gjorts  i  nedanstående  sammanställning
med biverkningsdata för år 2004 från det svenska bi-
verkningsregistret.
Antal rapporter och ålders- och
könsfördelning
Från  den  svenska  hälso-  och  sjukvården  inkom  år
2004 till Läkemedelverket 4 185 biverkningsrappor-
ter, varav 4 087 spontanrapporter och 98 rapporter
från kvalitetsregister, s.k. icke-interventionsstudier. I
icke-interventionsstudier förskrivs läkemedlet på sed-
vanligt sätt och beslutet att ta med patienten i studien
Vilken  information  kan  spontanrapporteringen  ge?
är klart åtskilt från förskrivningen.
Det är viktigt att vara medveten om att en betydande
I  nedanstående  sammanställning  kommer  endast
underrapportering sannolikt fortfarande råder och att
data från inkomna 4 087 spontanrapporter år 2004 att
rapporteringsfrekvenser  påverkas  av  sådana  faktorer
presenteras.  Rapporterna  från  icke-interventionsstu-
som försäljningsvolymer, tidpunkter och mediafokus.
dier redovisas separat i slutet av sammanställningen.
Systemet är därför bättre lämpat att användas för att
fånga upp signaler på ovanliga biverkningar än att dra
38  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Biverkningsnytt
Biverkningsarbetet år 2004
Tabell I: Åldersfördelning
Majoriteten  av  rapporterna  gällde  patienter  i  ål-
Ålder (år)
Antal rapporter (%)
dersgrupperna  61–80  år  (28%)  respektive  41–60  år
0–20
943 (23)
(25 %) (Tabell I).
21–40
646 (16)
Biverkningarnas allvarlighetsgrad och
41–60
1 029 (25)
förlopp
61–80
1 129 (28)
81–100
335 (8)
36 % av biverkningsrapporterna bedömdes innehålla
okänd
5 (<1)
allvarliga biverkningar (Tabell II). I första hand är det
Totalt
4 087 (100)
allvarliga  respektive  oförutsedda  biverkningar  som
Kommentar: I åldersgruppen 0–20 år (23 %) utgjor-
ska rapporteras.
de  vaccinbiverkningar,  liksom  år  2003,  den  största
Majoriteten av patienterna (57 %) tillfrisknade utan
andelen av inrapporterade biverkningar. Könsfördel-
men, 2 % tillfrisknade med bestående men, 18 % hade
ningen i rapporterna var 60 % kvinnor och 40 % män.
ej tillfrisknat vid anmälningstillfället och i 18 % av fal-
Majoriteten av de rapporterade vaccinbiverkningarna
len var förloppet okänt. 4 % av patienterna i biverk-
är lindriga lokala reaktioner (se kommentarer till Ta-
ningsrapporterna dog och för 69 % av dessa dödsfall
bell IV och V).
kunde ett orsakssamband mellan dödsfallet och läke-
medelsreaktionen inte uteslutas (Tabell III).
Tabell II: Fördelning med avseende på allvarlighetsgrad
Sambandsbedömning
Biverkningarnas
Antal rapporter (%)
För  majoriteten  (91 %)  av  biverkningsrapporterna
allvarlighetsgrad
kan  ett  orsakssamband  mellan  läkemedlet  och  den
Allvarliga∗–ej dödsfall
1 320 (32)
rapporterade  biverkningen  inte  uteslutas.  Bland  bi-
Allvarliga∗ –dödsfall
166 (4), 115**
verkningsrapporter  med  rapporterade  dödsfall  har  i
Ej allvarliga
2 594 (63)
69 % (115 av 166 rapporter) ett samband mellan lä-
Okänt
7 (<1)
kemedelsreaktionen och det rapporterade dödsfallet
Totalt
4 087 (100)
inte kunnat uteslutas. Detta betyder dock inte att ett
Kommentar:  *  En  allvarlig  biverkning  är  en  sådan
orsakssamband mellan läkemedlet och dödsfallet har
som  leder  till  döden,  är  livshotande,  nödvändiggör
säkerställts.  Det  rapporterade  dödsfallet  kan  natur-
sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till inva-
ligtvis vara orsakat av läkemedlet i fråga men kan även
lidisering eller medför missbildning. I 166 rapporter
vara orsakat av andra läkemedel som patienten står på,
har dödsfall rapporterats, varav i **115 av dessa rap-
kan  vara  orsakat  av  patientens  bakomliggande  sjuk-
porter har ett samband mellan läkemedelsreaktionen
dom eller ha uppkommit oberoende av läkemedlet.
och  det  rapporterade  dödsfallet  inte  kunnat  uteslu-
tas.
Fördelningen av biverkningar på
misstänkta läkemedel
Tabell III. Biverkningarnas förlopp
Rapporter – totalt
Förloppet
Antal rap-
Läkemedel som används för att behandla infektions-
porter (%)
sjukdomar  (ATC-kod  J)  respektive  sjukdomar  och
Okänt
734 (18)
tillstånd i nervsystemet (ATC-kod N) tillhörde, lik-
Tillfrisknat utan men
2 349 (57)
som år 2003, de mest inrapporterade misstänkta läke-
Tillfrisknat med bestående men
67 (2)
medlen år 2004 (Tabell IV). Vacciner mot bakteriella
Ej tillfrisknat vid anmälningsdatum
751 (18)
infektioner och virusinfektioner (inklusive kombina-
tioner) var mest frekvent förekommande bland J-lä-
Dödsfall  där  ett  samband  med  läke-
115 (3)
kemedlen respektive antidepressiva läkemedel bland
medelsreaktionen inte kan uteslutas*
N-läkemedlen.
Dödsfall  pga.  annan  orsak  än  läke-
51 (1)
medlet
Oklart
20 (<1)
Totalt
4 087
(100)
Kommentar: * Ett orsakssamband mellan läkemedlet
och dödsfallet kan inte uteslutas, vilket inte betyder
att ett orsakssamband mellan läkemedlet och dödsfal-
let har säkerställts. Bland biverkningsrapporter med
rapporterade dödsfall har i 69 % (115 av 166 rappor-
ter)  ett  samband  mellan  läkemedelsreaktionen  och
det rapporterade dödsfallet inte kunnat uteslutas.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 39

Biverkningsnytt
Biverkningsarbetet år 2004
Tabell IV. Fördelning av anmälda biverkningar under år 2004 på ATC-koder för olika läkemedel
ATC-kod
Antal misstänkta  Antal misstänkta  Antal misstänkta
Försälj-
läkemedel i rap-
läkemedel i rap-
läkemedel i rapporter  ning
porter totalt (%)  porter med allvar- med dödsfall där ett
DDD/
liga biverkningar  samband med läke-
TIND **)
– inklusive döds-
medelsreaktionen inte
fall (%)
kan uteslutas (%)
J. Infektionssjukdomar
1 142 (23)
306 (16)
9 (5)
18
N. Nervsystemet
1 017 (21)
389 (20)
16 (10)
239
C. Hjärta och kretslopp
589 (12)
201 (10)
6 (4)
375
B. Blod och blodbildande
424 (9)
357 (18)
99 (59)
125
organ
L. Tumörer och rubbning-
376 (8)
229 (12)
19 (11)
9
ar i immunsystemet
M. Rörelseapparaten
366 (8)
164 (8)
9 (5)
64
A. Matsmältningsorgan
225 (5)
85 (4)
5 (3)
263
och ämnesomsättning
G. Urin- och könsorgan
193 (4)
89 (5)
3 (2)
109
samt könshormoner
V. Varia
177 (4)
51 (3)
0
0
R. Andningsorganen
139 (3)
20 (1)
0
140
D. Hud
92 (2)
15 (1)
0
253
H. Hormoner, exkl köns-
65 (1)
37 (2)
1 (<1)
39
hormoner
P. Antiparasitära, insekts-
33 (<1)
10 (<1)
0
<1
dödande och repellerande
medel
Naturläkemedel
20 (<1)
6 (<1)
0
(ingen
uppgift)
S. Ögon och öron
18 (<1)
6 (<1)
0
15
Totalt *)
4 876 (100)
1 965 (100)
167 (100)
1 650
*) Summan av antalet misstänkta läkemedel överstiger antalet biverkningsrapporter, vilket beror på att en patient
kan ha stått på ﬂera läkemedel samtidigt.
**) DDD/TIND= Antal deﬁnierade dygnsdoser per 1000 invånare och dag
Tabell V. De mest rapporterade läkemedel totalt år 2004
Läkemedel (ATC-kod)
Antal rapporter (%)
Infanrix-Polio+ Hib (pulver); Hib-vaccin (J)
247 (6)
Waran (B)
176 (4)
DiTeBooster (J)
146 (4)
Trombyl (B)
88 (2)
Priorix (J)
70 (2)
Vioxx (M)
63 (2)*
Pentavac (J)
61 (1)
Zoloft (N)
59 (1)
Remicade (L)
51 (1)
Kommentar: Vacciner var år 2004, liksom år 2003, de mest frekvent rapporterade läkemedlen. *Vioxx drogs på
företagets initiativ in från marknaden 2004-09-30. Under år 2004 har Vioxx angivits som misstänkt läkemedel
i 63 rapporter, varav 60 % (38/63) av dessa rapporter inkom efter 2004-09-30.
40  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Biverkningsnytt
Biverkningsarbetet år 2004
Tabell  VI.  De  mest  rapporterade  läkemedel  med
B-läkemedel
allvarliga biverkningar (inklusive dödsfall) år 2004
59%  (99  av  167)  av  de  rapporterade  misstänkta  lä-
Läkemedel (ATC-kod)
Antal
kemedlen  var  läkemedel  med  ATC-kod  B,  speciﬁkt
rapporter (%)
läkemedel för att behandla blodproppsbildning, med
Waran (B)
146 (10)
inrapporterade blödningar (framför allt i hjärnan).
Trombyl (B)
86 (6)
Mest frekvent förekommande läkemedel var Wa-
Vioxx (M)
44 (3)*
ran  i  47  rapporter.  Trombyl,  Actilyse,  Rapilysin,
Remicade (L)
39 (3)
Fragmin,  Klexane,  Plavix,  Heparin  Leo,  Metalyse
Zoloft (N)
23 (2)
och Reopro och förekom i 13, 7, 6, 5, 5, 5, 4, 3 res-
Enbrel (L)
22 (1)
pektive 2 rapporter. I ﬂera rapporter förekom dessa
Plavix (B)
21 (1)
misstänkta  antikoagulantia/trombocytaggregations-
Heracillin (J)
18 (1)
hämmande  medel    tillsammans  med  varandra  och  i
Klexane
17 (1)
enstaka rapporter tillsammans med Waran.
Infanrix-Polio+  Hib  (pulver);
17 (1)
L-läkemedel
Hib-vaccin (J)
11% (19 av 167) var läkemedel med ATC-kod L (im-
Methotrexate Wyeth Lederle (J)
17 (1)
munhämmande medel  och cytostatiska/cytotoxiska
Kommentar:  Waran,  Tromyl  och  Vioxx  var  de  mest
medel), vilka har kända allvarliga biverkningar och ofta
frekvent rapporterade läkemedlen i rapporter med al -
ges till patienter med svår bakomliggande sjukdom.
varliga biverkningar år 2004. Många patienter står på
I  inkomna  rapporter  har  bl.a.  blod-,  luftvägs-  och
antikoagulantiabehandling  och  på  kombinationer  av
infektionsassocierade  biverkningar  inrapporterats.  I
behandling med antikoagulantia och trombocytaggre-
en rapport har intrauterin fosterdöd, spontanabort i
gationshämmande  medel  pga.  al varlig  sjukdom  med
vecka 30 med multipla missbildningar, rapporterats. I
risk för komplikationer i sig. *Under år 2004 har Vioxx
detta fall hade mamman medicinerat med metotrex-
angivits som misstänkt läkemedel i 44 rapporter med
at, vilket sattes ut i graviditetsvecka 12.
al varliga biverkningar, varav 66% (29/44) av dessa rap-
Methotrexate  Wyeth  Lederle,  Xeloda,  Enbrel  och
porter inkom efter indragningen 2004-09-30.
Remicade förekom  i  2,  2,  2  respektive  2  rapporter
vardera.
Infanrix-Polio+Hib  (vaccin),  Waran  (antikoagulan-
N-läkemedel
tium) och diTeBooster (vaccin), i fallande ordning,
10%  (  16  av  167)  var  läkemedel  med  ATC-kod  N
var de läkemedel som förekom i ﬂest antal rapporter
(läkemedel för att behandla sjukdomar och tillstånd i
år 2004 (Tabell V). Samtliga är läkemedel med stor
nervsystemet).
användning. I vaccinrapporterna är lindriga lokala re-
Leponex  och  Clozapine  Alpharma  (klozapin),
aktioner  de  mest  frekvent  rapporterade  biverkning-
neuroleptika  för  behandling  av  psykoser,  förekom  i
arna.
5 rapporter.
Rapporter med allvarliga biverkningar (inklusive
Leponex  förekom  i  4  rapporter. I  en  rapport  har
dödsfall)
njursvikt,  acidos  och  hjärtstillestånd  rapporterats.
Bland rapporter med allvarliga biverkningar (inklusive
Leponex förekom i denna rapport som misstänkt lä-
dödsfall)  var  läkemedel  tillhörande  ATC-grupperna
kemedel tillsammans med Glucophage (metformin).
N, B, J och L, liksom år 2003, de mest inrapporte-
Bedömning har gjorts att ett samband mellan döds-
rade misstänkta läkemedlen (Tabell IV). Det är t.ex.
fallet och läkemedelsreaktionen inte kan uteslutas för
antidepressiva medel, analgetika, neuroleptika (N-lä-
metformin,  men  kan  uteslutas  för  klozapin.  Enligt
kemedel), vacciner, antibakteriella medel för invärtes
utlåtandet är det möjligt att metformin kan ha utlöst
bruk  (J-läkemedel),  antikoagulantia  (B-läkemedel)
en mjölksyraacidos som kan ha bidragit till förloppet
och immunhämmande medel, cytostatiska/cytotox-
genom  en  sekundär  hyperkalemi  med  ökad  risk  för
iska medel (L-läkemedel).
hjärtarytmier.
Waran  (antikoagulantium),  Trombyl  (trombocy-
Plötslig  död,  hjärtmuskelinﬂammation  och  lung-
taggregationshämmande  medel)  och  Vioxx*  (anti-
emboli har rapporterats i respektive en rapport var-
inﬂammatoriskt  medel),  i  fallande  ordning,  var  de
dera.  I  rapporten  med  inrapporterad  plötslig  död
läkemedel  som  förekom  i  ﬂest  antal  rapporter  med
förekom Leponex som misstänkt läkemedel tillsam-
allvarliga biverkningar år 2004 (Tabell VI).
mans  med  Cisordinol  (zuklopentixol)  och  Cipralex
* Drogs på företagets initiativ in från marknaden 2004-09-30
(escitalopram) och bidrag av möjlig interaktion dis-
Rapporter  med  dödsfall  där  ett  samband  med
kuterades. Obduktionerna visade hjärtförstoring i två
läkemedelsreaktionen inte kan uteslutas
fall,  varav  i  ett  av  dessa  fall  även  omfattande  hjärt-
I 115 rapporter med dödsfall, där ett samband med
muskelinﬂammation,  och  uttalad  åderförkalkning  i
läkemedelsreaktionen  inte  kan  uteslutas,  har  167
hjärtats kranskärl i ett fall.
misstänkta läkemedel rapporterats. I Tabell VII åter-
Clozapine  Alpharma,  med  inrapporterad  dilate-
ﬁnns misstänkta läkemedel vilka har rapporterats vid
rad kardiomyopati som dödsorsak, förekom i en rap-
mer än ett tillfälle:
port.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 41

Biverkningsnytt
Biverkningsarbetet år 2004
M-läkemedel
Fördelningen av biverkningar på
5% (9 av 167) var läkemedel med ATC-kod M (med-
diagnosgrupper
el för rörelseapparaten).
Vioxx  (rofecoxib),  ett  antiinﬂammatoriskt  medel
Fördelning  av  biverkningar  på  diagnoshuvudgrup-
med smärtlindrande och febernedsättande effekt, fö-
per  visar  att  de  mest  rapporterade  biverkningarna
rekom  i  3  rapporter.  I  2  rapporter  har  hjärtinfarkt
var, liksom år 2003, hudbiverkningar, allmänna sym-
rapporterats. I en rapport har koronarsjukdom rap-
tom,  neurologiska  biverkningar  och  biverkningar
porterats. Obduktionen i sistnämnda fallet visade en
från mag-tarmkanalen. Allmänna symtom innefattar
stenoserande koronarskleros och hjärthypertroﬁ.
många  ospeciﬁka  reaktioner,  t.ex.  immunologiska
reaktioner,  medvetanderubbning,  temperatur  –  och
C-läkemedel
viktpåverkan.  Lokal  reaktion,  feber,  exantem,  klåda
6% (6 av 167) var läkemedel med ATC-kod C (medel
och urtikaria, i fallande ordning, var de mest frekvent
för hjärta och kretslopp).
rapporterade biverkningarna år 2004 (Tabell VIII).
Lanacrist (digitalis), ett medel vid hjärtsjukdom,
När det gäller rapporterade allvarliga biverkningar
förekom i 2 rapporter. I dessa rapporter har brady-
dominerade blodbiverkningar och biverkningar från
kardi,  förhöjd  serumkoncentration  med  digitalis-
mag-tarmkanalen.  Blödning  i  hjärnan,  anemi  och
förgiftning  och  njurpåverkan/-svikt  rapporterats.
angioödem  (lokal  ansvällning  av  hud  eller  slemhin-
I  bakomliggande  sjukdomshistorier  fanns  multipel
nor)  var  de  mest  frekvent  rapporterade  biverkning-
hjärtsjukdom,  hjärtsvikt  och  förmaksﬂimmer.  I  ena
arna  i  rapporter  som  har  bedömts  som  allvarliga.  I
rapporten  förekom  vid  sidan  av  digitalis  även  två
dessa rapporter som har bedömts som allvarliga har
urindrivande  medel,  furosemid  och  spironolakton,
antingen förloppet eller någon av de rapporterade bi-
som misstänkta läkemedel.
verkningarna bedömts som allvarliga (Tabell IX).
Vid dödsfall, där ett samband med läkemedelsreak-
tionen inte kan uteslutas, var 58 % av rapporterade bi-
verkningar  blodbiverkningar.  Cerebral  blödning  var
Tabell  VII.  De  mest  rapporterade  läkemedel  med
den  mest  frekvent  rapporterade  biverkningen  som
dödsfall,  där  ett  samband  med  läkemedelsreaktionen
har rapporterats i 49 % av dessa rapporter (Tabell X).
inte kan uteslutas, år 2004.
Preparatnamn
Antal
Andel
(ATC-kod)
rapporter
rapporter
(Antal dödsfall)
i %
Waran (B)
47
41
Trombyl (B)
13
11
Tabell VIII. De mest frekvent rapporterade biverkningar
Actilyse (B)
7
6
totalt år 2004
Rapilysin (B)
6
5
Biverkningsdiagnos
Antal rapporter (%)
Fragmin (B)
5
4
Lokal reaktion
369 (9)
Feber
295 (7)
Klexane (B)
5
4
Exantem
201 (5)
Plavix (B)
5
4
Klåda
163 (4)
Heparin Leo (B)
4
3
Urtikaria
139 (3)
Leponex (N)
4
3
Angioödem
121 (3)
Metalyse (B)
3
3
Illamående
113 (3)
Vioxx (M)
3
3
Smärta
102 (2)
Methotrexate
2
2
Huvudvärk
99 (2)
Wyeth Lederle (L)
Yrsel
91 (2)
Reopro (B)
2
2
Lanacrist (C)
2
2
Tabell  IV.  De  mest  frekvent  rapporterade  allvarliga
Xeloda (L)
2
2
biverkningar (inklusive dödsfall) år 2004
Enbrel (L)
2
2
Remicade (L)
2
2
Biverkningsdiagnos
Antal rapporter (%)
Blödning cerebral
83 (6)
Diklofenak
2
2
Anemi
58 (4)
Merck NM (M)
Angioödem
55 (4)
Kommentar:  B-läkemedlen  var  år  2004,  liksom  år
Feber
51 (3)
2003,  de  mest  frekvent  rapporterade  läkemedlen
Mixed liver reaktion
42 (3)
bland dödsfall där ett samband med läkemedelsreak-
GI blödning uns
40 (3)
tionen inte kan uteslutas. Blödningar är vanliga och
Anafylaktisk reaktion
39 (2)
välkända  biverkningar  för  dessa  läkemedel  och  vid
Lungemboli
34 (2)
behandling  är  det  en  balansgång  mellan  risken  för
Kräkningar
31 (2)
död som komplikation till blodproppssjukdomen och
Konfusion
29 (2)
biverkning av läkemedlet.
42  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Biverkningsnytt
Biverkningsarbetet år 2004
Tabell X. De mest frekvent rapporterade biverkningar
Återrapportering till hälso- och sjukvården
vid  dödsfall,  där  ett  samband  mellan  dödsfallet  och
Ovanstående  sammanställning  med  biverkningsdata
läkemedelsreaktionen inte kan uteslutas, år 2004.
för år 2004, från det nationella biverkningsregistret,
Biverkningsdiagnos
Antal rapporter
är  en  fortsättning  på  återrapporteringen  till  hälso-
(%)
och sjukvården, vilken utför ett viktigt arbete genom
Blödning cerebral
56 (49)
att rapportera misstänkta biverkningar. De mest rap-
Blödning subdural
5 (4)
porterade läkemedlen är läkemedel med stor använd-
Lungemboli
4 (3)
ning. Majoriteten av dödsfallen är kopplade till väl-
Njurinsufﬁciens
4 (3)
kända risker.
Blödning cerebellär
3 (3)
Läkemedelsverket (LV) försöker även verka för en
GI blödning uns
3 (3)
bättre  biverkningsrapportering  genom  att  uppmana
Hjärtinfarkt
3 (3)
sjukvården till ökad rapportering. Likaså pågår som
Acidos
2 (2)
tidigare  en  genomgripande  utredning  av  det  nuva-
Agranulocytos
2 (2)
rande  rapporteringssystemet  för  att  ta  fram  en  för-
Asystoli
2 (2)
enklad rapporteringsrutin vilket skulle underlätta för
Benmärgsdepression
2 (2)
sjukvården.
Blödning
2 (2)
Vid sidan av spontanrapporteringen hämtas kunskap
Blödning intraabdominell
2 (2)
om  misstänkta  läkemedelsbiverkningar,  s.k.  biverk-
Blödning subarachnoidal
2 (2)
ningssignaler, även från andra källor, t.ex. periodiska
Bradykardi
2 (2)
säkerhetssammanställningar från industrin, epidemi-
Hyperglykemi
2 (2)
ologiska  studier,  vetenskapliga  litteraturen  och  från
Intoxikation
2 (2)
andra medlemsländer inom EU och från WHO. Det-
Levernekros
2 (2)
Mjölksyraacidos
2 (2)
ta  ger  möjlighet  till  snabbare  och  mer  heltäckande
Mors subita
2 (2)
bedömning av biverkningssignaler.
Mucositis
2 (2)
Läkemedelsverket  ansvarar  för  att  läkemedel  ska
Myokardit
2 (2)
vara både effektiva och säkra och följas under hela sin
Pneumocystitis carcini-infektion
2 (2)
livscykel. Detta innebär åtgärder för säkerhetsuppfölj-
ning av läkemedel såväl före godkännande som under
Icke-interventionsstudier
användning i syfte att snabbt kunna identiﬁera signa-
98 rapporter inkom från kvalitetsregister, s.k. icke-in-
ler om misstänkta nya och allvarliga biverkningar av
terventionsstudier. I samtliga rapporter är Remicade
läkemedel samt bedöma om det eventuellt ﬁnns en
(68 %)  respektive  Enbrel  (32 %)  rapporterade  miss-
ökad säkerhetsrisk och hur stor denna är.
tänkta  läkemedel.  98 %  (96/98)  av  biverkningsrap-
porterna bedömdes innehålla allvarliga biverkningar.
Sju av rapporterna gäller dödsfall, varav i fyra rappor-
ter ett samband mellan dödsfallet och läkemedelsre-
aktionen inte kan uteslutas.
Fördelning av biverkningar på diagnoshuvudgrup-
per visar att de mest rapporterade biverkningarna, i
fallande ordning, var luftvägsbiverkningar, allmänna
symtom,  cirkulationsbiverkningar  och  infektionsas-
socierade  biverkningar.  Pneumoni,  anafylaktisk  re-
aktion och sepsis var de mest frekvent rapporterade
biverkningarna.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 43

Läkemedelsmonograﬁer
Aclasta (zoledronsyra)
Infusionsvätska 5 mg/100 mL (0,05 mg zoledronsyra/mL)
ATC-kod: M05B A08
Novartis Europharm Limited
Sammanfattning
Aclasta innehåller den sedan tidigare godkända bisfosfonaten zoledronsyra. Läkemedlet har godkänts för
behandling av Pagets sjukdom. Zoledronsyra (5 mg i intravenös engångsdos) har jämförts med risedronat
(30 mg dagligen under två månader) i två studier hos patienter med Pagets sjukdom. Efter sex månader upp-
visade sammantaget 96 % av patienterna behandlade med zoledronsyra terapeutiskt svar och 89 % normali-
sering av alkaliska fosfataser i serum medan motsvarande frekvenser för risedronat var 74 % respektive 58 %
(p>0,0001). Ingen skillnad avseende förändring av svårighetsgraden av smärta framkom mellan de två läke-
medlen. Säkerhetsproﬁlen är den förväntade för i.v. administrerade bisfosfonater vid icke malign sjukdom.
Godkännandedatum 15 april 2005 (centrala proceduren).
Läkemedelsverkets värdering
Zoledronsyra är den tredje bisfosfonaten som har godkänts för behandling av Pagets sjukdom. Läkemedlet
har betydligt bättre effekt än risedronat och har dessutom fördelen av att det ges som en engångsdos.
Terapeutiska indikationer
etidronat och risedronat godkända för behandling av
Behandling av Pagets sjukdom.
Pagets sjukdom. Nu har även zoledronsyra godkänts
för  Pagets  sjukdom.  Zoledronsyra  är  sedan  tidigare
Verksam beståndsdel
(2001) godkänt under namnet Zometa för behand-
ling av patienter med tumörinducerad hyperkalcemi
samt  förebyggande av skelettrelaterade händelser hos
patienter med avancerade benvävnadsmetastaser.
Klinisk effekt
Doseffektstudier
Den aktiva beståndsdelen är zoledronsyra och tillhör
Relevanta  doseffektstudier  avseende  behandling  av
substansklassen bisfosfonater.
Pagets bensjukdom saknas.
Klinik
Pivotala studier
De två pivotala studierna inkluderade män (67,8 %)
Bakgrund
och kvinnor med Pagets sjukdom. 74,2 % av patien-
Prevalensen av Pagets sjukdom anges till upp till 3 % i
terna var 65 år eller äldre. Ungefär 2/3 av patienter-
den europeiska populationen över 55 år. I Sverige är
na hade polyostotisk sjukdom och 61 % hade smärtor
den metaboliska bensjukdomen mindre vanligt före-
vid behandlingsstart.
kommande. Sjukdomen är något vanligare hos män
Utgångsvärdet  av  alkaliska  fosfataser  i  serum
än hos kvinnor och karakteriseras av fokal ökning av
(ALP) var två gånger övre referensvärdet eller högre.
benomsättningen i ett (monoostotisk sjukdom) eller
Den  kortaste  wash-out  perioden  avseende  tidigare
ﬂera  ben  (polyostotisk  sjukdom).  I  afﬁcierade  om-
behandling med kalcitonin och bifosfonat var 90 res-
råden  ökar  osteoklastaktiviteten  med  benresorption
pektive 180 dagar. Patienter med kreatininclearance
som  följd.  Denna  följs  av  desorganiserad  uppbygg-
<30 mL/minut inkluderades inte.
nad av ny benvävnad av låg kvalitet och dålig hållfast-
I den ena studien (1)  ingick 172 patienter och i
het. Pagets sjukdom medför en betydande morbidi-
den andra (2) 185 patienter. De randomiserades till
tet med olika symtom som bensmärtor, patologiska
zoledronsyra  (engångsinfusion  av  5  mg  zoledron-
frakturer, bendeformiteter, sekundär osteoartros och
syra under minst 15 minuter), respektive risedronat
dövhet.  Osteosarkom  är  en  sällsynt  komplikation.
(30 mg risedronat dagligen under två månader).
Andra  komplikationer  inkluderar  spinal  stenos,  in-
Primärt effektmått var andelen patienter som upp-
tern hydrocefalus och andra nervskador på grund av
nådde terapeutiskt svar deﬁnierat som normalisering
bendeformiteterna.
av ALP eller åtminstone 75 % minskning av överskot-
Läkemedelsbehandling av Pagets sjukdom bygger
tet  ALP  (= patientens  utgångsvärde  av  ALP  minus
på läkemedel som hämmar den ökade osteoklastiska
punktestimatet  för  referensintervallet)  vid  slutet  av
benresorptionen.  Sedan  tidigare  är  bisfosfonaterna
den  sjätte  månaden  efter  behandlingsstart.  Bland
44  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Monograﬁer
Aclasta
sekundära effektmått ingick tid till terapeutiskt svar,
av zoledronsyrapatienterna och 84,3% av risedronat-
förändring av smärtscore över tid samt förändring av
patienterna) av patienterna med terapeutiskt svar vid
CT   i  serum  och  urin.  (CT   är  en  markör  för  ben-
slutet av de två huvudstudierna. Efter arton månader
x
x
resorption,  se  nedan).  En  explorativ  analys  gjordes
förelåg bibehållet terapeutiskt svar hos 98,6 % av de
avseende  andelen  patienter  som  nådde  normalise-
analyserade  patienterna  behandlade  med  zoledron-
ring av ALP över tid. I MITT- (modiﬁed intent-to
syra medan motsvarande andel var 66,4 % hos patien-
treat)  analysen  ingick  alla  randomiserande  patienter
terna behandlade med risedronat.
med utgångsvärde av ALP och minst ett ALP-värde
Effekter på benomsättningsmarkörer
därefter. Denna population omfattade 97,2 % av alla
Målnivåerna  vid  behandling  med  bisfosfonater  vid
randomiserade patienter.
Pagets sjukdom är referensintervallen för benomsätt-
Andelen patienter med terapeutiskt svar framgår av
ningsmarkörer  hos  premenopausala  kvinnor.  Dessa
Tabell I och andelen patienter med normalisering av
anses indikera en behandlingsintensitet som är säker
ALP vid sex månader framgår av Tabell II.
för benvävnaden.
Tid  till  terapeutiskt  svar  var  signiﬁkant  kortare
Förändringarna av benmetabolismen över tid stu-
med  zoledronsyra  än  med  risedronat,  62,7  dagar
derades med två markörer för resorption, s-beta-CT
jämfört med 108,2 dagar i den ena studien och 62,7
x
(serum beta-carboxy-terminal cross-linking telopep-
dagar jämfört med 103,1 dagar i den andra. Ingen
tide of type I collagen) and u-α-CT  (urine alpha-car-
signiﬁkant  skillnad  uppkom  avseende  förändring  av
x
boxy-terminal cross-linking telopeptide of type I col-
smärtscore  mellan  patienterna  som  behandlats  med
lagen) och bl.a. två markörer för benformation s-ALP
zoledronsyra respektive risedronat.
(alkaliska fosfataser i serum) och s-P1NP (serum ami-
I en kombinerad analys av de två studierna fram-
no-terminal propeptide of type 1 collagen i serum).
kom att effekten av zoledronsyra var relativt konsis-
Bisfosfonatbehandlingen  minskade  resorptionsmar-
tent och oberoende av ålder eller kön, medan effek-
körerna  tidigare  än  markörerna  för  benformation.
ten föreföll att avta något med stigande ålder hos de
Som framgår av ﬁgur 1–4 nåddes målnivåerna för alla
risedronatbehandlade patienterna (Tabell III). Ande-
fyra  markörerna  i  genomsnitt  vid  behandling  med
len patienter med terapeutiskt svar var oberoende av
zoledronsyra men inte med risedronat.
utgångsvärdet av ALP för de båda bisfosfonaterna.
Man  har  gjort  en  uppföljning  av  en  del  (84,6  %
Tabell I. Andelen patienter med terapeutiskt svar vid sex månader (MITT)
Studie
Behandling
n
Andel (%) Skillnad (95 % konﬁdensintervall
p-värde
*)
1
zoledronsyra
88
95
0,20 (0,09–0,31)
<0,0001
risedronat
89
75
2
zoledronsyra
88
97
0,23 (0,12–0,35)
<0,0001
risedronat
82
73
*) Skillnaden mellan zoledronsyra – minus risedronat.
Tabell II. Andelen patienter med normalisering av ALP vid sex månader (MITT)
Studie
Behandling
n
Andel (%)
Skillnad (95 % konﬁdensintervall) p-värde
1
zoledronsyra
88
89
0,32 (0,19–0,46)
<0,0001
risedronat
89
56
2
zoledronsyra
88
89
0,29 (0,15–0,43)
<0,0001
risedronat
82
60
Tabell III. Andelen (%) patienter, uppdelade i demograﬁska subgrupper, med terapeutiskt svar vid sex månader
(MITT). Sammantaget resultat från de två studierna.
Subgrupp
zoledronsyra
risedronat
Ålder
<65 år
100
0,82
65–74 år
97
0,78
>74 år
93
0,66
Kön
Kvinna
97
0,74
Man
95
0,75

Information från Läkemedelsverket 5:2005 45

Monograﬁer
Aclasta
Figur  1.  Förändring  av  s-  beta-CT   vid  behandling
Figur 4. Förändring av s-P1NP vid behandling med
x
med zoledronsyra och risedronat. (Streckat område är
zoledronsyra  och  risedronat.  (Streckat  område  är
referensintervallet för s-beta-CT ).
referensintervallet för s-P1NP).
x
Säkerhetsvärdering
De  vanligaste  biverkningarna  som  bedömdes  ha
samband  med  behandlingen  med  zoledronsyra  var
inﬂuensaliknande  symtom  (11,9 %),  feber  (6,8 %),
huvudvärk (6,2 %), illamående (5,6 %), skelettsmärta
(4,5 %), muskelvärk (6,2 %) och ledvärk (4,0 %). De
ﬂesta  av  dessa  symtom  debuterade  inom  tre  dagar
efter läkemedelstillförseln och de upphörde vanligen
inom fyra dagar efter symtomdebuten. Hypokalcemi
var också vanlig och noterades hos 4,4 % (8/177, va-
rav två var symtomatiska). Dessa två patienter hade
inte  tagit  D-vitamin  och  kalcium  enligt  ordination.
Detta  understryker vikten av att ge D-vitamin och
kalcium i tio dagar i samband med zoledronsyrabe-
Figur  2.  Förändring  av  u-alfa-CT   vid  behandling
x
handling.
med zoledronsyra och risedronat. (Streckat område är
Inga njurproblem framkom i denna population.
referensintervallet för u-alfa-CT ).
x
Litteratur
1—2. Av tillverkaren tillhandahållen opublicerad dokumentation,
vilken har accepterats för publicering.
3. N Engl J Med 2005;353:898-908.
Figur  3.  Förändring  av  ALP  vid  behandling  med
zoledronsyra  och  risedronat.  (Streckat  område  är
referensintervallet för ALP).
46  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Monograﬁer
Afatasol
Aftasol (amlexanox)
ATC-kod: A01A D07
Oral pasta 5 %
Meda AB
Sammanfattning
Aftasol, oral pasta, innehåller som aktiv substans amlexanox som är en oralt aktiv lipoxygenashämmare, vars
verkningsmekanism vid munsår inte är helt känd. Läkemedlet har godkänts för behandling av aftösa mun-
sår. Godkännandet baseras på en metaanalys av fyra studier omfattande totalt cirka 1200 patienter med en
behandlingstid varierande mellan 4 och 10 dygn. Enligt denna var mediantiden till ulcusläkning 4,9 dygn i
aftasolgruppen medan den var 5,6 dygn i vehikelgruppen. Motsvarande mediantider för komplett smärtfri-
het var 3,4 respektive 4,1 dygn. Båda skillnaderna var signiﬁkanta (p<0,001).
Säkerhetsmässigt noterades lokala symtom i låg frekvens.
Godkännandedatum: 25 maj 2005 (ömsesidigt erkännande).
Läkemedelsverkets värdering
Aftasol är ett nytt läkemedel för behandling av aftösa munsår. Den kliniska effekten är marginell.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 47

Monograﬁer
Ciloxan
Ciloxan (ciproﬂoxacin)
ATC-kod: S02A A
Örondroppar, lösning 3 mg/mL
Alcon Sverige
Sammanfattning
Ciloxan är en örondroppe innehållande ciproﬂoxacin som godkänts för behandling av akut medelsvår till
svår extern otit. Godkännandet baseras på en studie där Ciloxan jämförs med Cortisporin, vilken innehåller
neomycinsulfat 0,35 %, polymyxin B 10 000 IU/mL och hydrokortison 1 %. Jämförbar klinisk utläkning
av infektionerna konstaterades hos patienterna med positiv odling före behandling, 96,3 % av de Ciloxan-
behandlade patienterna respektive 91 % av patienterna som behandlades med Cortisporin. Inga allvarliga
biverkningar noterades i de kliniska studierna.
Godkännandedatum: 23 juni 2005 (nationell procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Ciloxan örondroppar innehåller ciproﬂoxacin och är ytterligare ett alternativ för behandling av extern otit.
Fördelar är läkemedlets antimikrobiella sprektrum omfattande Pseudomonas aeruginosa och att användning
vid perforerad trumhinna ej är kontraindicerad.
Verksam beståndsdel
Klinik
Den aktiva beståndsdelen är ciproﬂoxacin. I prepara-
Bakgrund
tet föreligger ciproﬂoxacin som hydrokloridmonohy-
Ciproﬂoxacin är ett bredspektrumantibiotikum som
dratsalt. Saltet är lättlöslig i vatten.
funnits på marknaden sedan 1980-talet som tablet-
ter och i parenterala beredningsformer. Ciproﬂoxacin
ﬁnns även sedan tidigare i beredningsformer för of-
talmologiskt bruk i styrkan 3 mg/mL.
De antibiotikainnehållande läkemedel som hittills
funnits godkända för behandling av extern otit är alla
kombinationsprodukter  som  även  innehåller  korti-
son.
Klinisk effekt
Indikationer
Effekt och säkerhet har utvärderats i en singelblind
Akut medelsvår till svår extern otit med smärta, ödem,
(utvärderaren blindad) randomiserad multicenterstu-
erytem och vätskning från yttre hörselgången.
die omfattande 909 patienter, såväl barn som vuxna
Bakteriodling bör tas före behandlingsstart.
med måttlig till allvarlig akut extern otit med mindre
Hänsyn  skall  tagas  till  ofﬁciella  riktlinjer  för  an-
än 4 fyra veckors symtom (1). Smärtans intensitet de-
vändning av antibiotika.
ﬁnierade  otitens  svårighetsgrad  (måttlig  –  konstant
Dosering
men  tolerabel  smärta,  allvarlig  –  intensiv  och  opå-
verkbar  smärta).  Utöver  smärta  krävdes  även  minst
Vuxna
lindrig  svullnad  av  hörselgången  och  minst  måttlig
4 droppar 2 gånger dagligen i hörselgången.
inﬂammation samt konstaterad ömhet vid palpation.
Barn >1 år
Patienter med icke-intakt trumhinna, mediaotit, ma-
3 droppar 2 gånger dagligen i hörselgången.
lign otitis externa, uppenbar virus- eller svamporsa-
Säkerhet  och  effekt  hos  barn  under  ett  år  har  inte
kad otit exkluderades ur studien. Bakterieodling togs
studerats.
vid inklusion (se Tabell I). Patienter med positiv od-
Där  öronpinne  krävs  för  applicering  kan  dosen
ling med streptokocker exkluderades ur studien.
dubbleras första gången, dvs. 6 droppar för barn och
8 droppar för vuxna.
Rekommenderad behandlingstid: 7 dagar.
För att förhindra kontamination av droppspetsen
och  lösningen  måste  man  undvika  kontakt  mellan
spetsen  och  örat,  hörselgången,  omgivande  vävnad
och andra föremål. Håll ﬂaskan ordentligt tillsluten
när den inte används.
48  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Monograﬁer
Ciloxan
Tabell 1. Isolerade species i behandlingsgrupperna före terapi. Modiﬁerade Intention-to-Treat data (MITT*).
MITT
Behandling
Ciloxan
Cortisporin
Organism
N
%
N
%
Microbacterium alconae
11
2,9
11
2,9
Microbacterium otitis
23
6
23
6
Pseudomonas aeruginosa
179
46,6
181
47,3
Staphylococcus aureus
21
5,5
22
5,7
Staphylococcus caprae
17
4,4
9
2,4
Staphylococcus epidermidis
18
4,7
23
6
* MITT = alla patienter som ﬁck studieläkemedlet och var odlingspositiva för bakterier dag 1.
Tabell II. Klinisk och mikrobiologisk utläkning vid utvärdering dag 18. Modiﬁerad per protokollanalys.
Klinisk utläkning
Mikrobiologisk eradikation
Behandling
Nej, n (%)
Ja, n (%)
Nej n (%)
Ja n (%)
Totalt
Ciloxan
8 (3,7)
206 (96,3)
10 (4,7)
204 (95,3)
214
Cortisporin
18 (9)
182 (91)
16 (8)
184 (92)
200
Totalt
26
388
26
388
414
Tabell III. Klinisk utläkning för CILOXAN vs CORTISPORIN utifrån pre-terapi isolat. Modiﬁerad per protokollanalys.
MPP
Behandling
Ciloxan
Cortisporin
Utläkt
Utläkt
Nej
Ja
Nej
Ja
P-värde
Pre-terapi isolat
N
%
N
%
N
%
N
%
Pseudomonas aeruginosa 6
4,2
136
95,8
15
11,11 120
88,9
0,03
Gram positiva bakterier
5
4,5
107
95,5
18
16,7
90
83,3
<0,01
I  studien  jämfördes  Ciloxan  med  två  örondroppar,
Farmakodynamik och farmakokinetik
Cortisporin  som  innehåller  neomycinsulfat  0,35%,
Ciproﬂoxacin  uppvisar  in  vitro  ett  brett  antibakte-
polymyxin B 10 000 IU/mL och hydrokortison 1 %.
riellt  spektrum  omfattande  gramnegativa  bakterier,
Den andra komparatorn var Ciprodex, innehållande
inklusive  Pseudomonas  aeruginosa  och  grampositiva
0,3 %  ciproﬂoxacin  kombinerat  med  dexametason
bakterier  inkluderande  Staphylococcus  aureus.  Ci-
0,1 %. Resultaten från Ciprodexarmen är inte inklu-
proﬂoxacins antimikrobiella spektrum är relevant för
derade ansökan och därför ej bedömda. Placeboarm
den bakteriella ﬂora som ligger bakom majoriteten av
saknades.  Dosen  av  Ciloxan  var  3  droppar  (barn)
akuta externa otiter.
resp. 4 droppar (vuxna) två gånger dagligen medan
Cortisporin doserades 3 droppar (barn) resp. 4 drop-
Säkerhetsvärdering
par  (vuxna)  tre  gånger  dagligen.  Behandlingstiden
Produkten innehåller bensalkonklorid vilket tidigare
var  7  dagar.  Primär  utvärderingsvariabel  var  klinisk
inneburit  att  användning  vid  perforerad  trumhinna
svar (0-utläkt, 1-förbättring, 2-ingen förändring, 3-
varit  kontraindicerat  pga.  av  befarade  ototoxicitet.
försämring),  bedömt  av  ”blindad”  utvärderare,  dag
Vid  studier  på  marsvin,  när  ciproﬂoxacin  innehål-
18  (+/-  3  dagar).  Patienterna  värderade  därutöver
lande  kliniskt  relevanta  koncentrationer  av  bensal-
två  gånger  dagligen  smärtan  på  en  4-gradig  skala.
konklorid,  administrerades  bakom  trumhinnan,  gav
Sekundära utvärderingsvariabler var behandlande lä-
ingen signiﬁkant toxicitet i innerörat.
kares värdering av kliniskt svar, inﬂammation, ödem,
Inga  allvarliga  biverkningar  rapporterades  i  den
ömhet  och  sekretion.    Även  mikrobiologisk  effekt
kliniska  studien.  En  vanlig  biverkan  i  den  kliniska
utvärderades genom odling dag 18 för de patienter
studien var klåda (1,3 %), ett symtom som emellertid
som hade positiv bakterieodling med isolat vid besö-
ofta förekommer vid extern otit och därför är svår-
ket före behandling.
värderat.  Den kliniska erfarenheten från användning
Med  Ciloxan  örondroppar  läkte  infektionerna  ut
av ciproﬂoxacin såväl peroralt som parenteralt är stor
kliniskt i 96.3 % jämfört med 91.0% hos patienterna
och ingen ototoxicitet är rapporterad.
som behandlats med Cortisporin (MPP, s.k. modiﬁe-
Litteratur
rad per protokollanalys = alla patienter utvärderbara
(1) Av företaget inlämnad dokumentation.
enligt  per  protokollanalys  och  som  var  odlingspo-
sitiva dag 1, se tabell 2). Skillnaden mellan Ciloxan
och Cortisporin var högre i gruppen barn 0—12 år
(98,15 %  respektive  91,58 %.  Mikrobiologisk  utläk-
ning framgår av Tabell III.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 49

Monograﬁer
Hexvix
Hexvix (hexaminolevulinat)
ATC-kod: V04C X
Pulver och vätska till lösning till intravesikal användning
PhotoCure ASA
Sammanfattning
Den underliggande farmakologiska principen för Hexvix, semiselektiv uppladdning av porfyriner i tumörcel-
ler, har länge använts vid fotodynamisk terapi. Hexvix har nu godkänts för detektion av blåscancer såsom
carcinoma in situ (CIS), hos patienter med känd blåscancer eller stark misstanke om blåscancer, baserat på
t.ex. cystoskopiundersökning eller positiv urincytologi.  Den kliniska dokumentationen omfattar totalt 605
utvärderbara patienter. Som komplement till standardcystoskopi med vitt ljus medger ﬂuorescenscystoskopi
med Hexvix en förbättrad diagnostik av framför allt tunna lesioner.  Systemiska biverkningar har ej noterats i
de kliniska studierna. Risken för lokala biverkningar i form av övergående kontraktioner i blåsan samt sveda
förefaller ökad. Det har inte visats att mer komplett terapi efter undersökning med ﬂuorescenscystoskopi
leder till bättre behandlingsresultat på sikt.
Godkännandedatum: 17 september 2004 (nationellt godkännande).
Läkemedelsverkets värdering
Hexvix är det första läkemedel, med fotodynamisk verkningsmekanism, som godkänts som diagnostikum.
Effekt på klinisk handläggning av patienter har visats och storleken av denna effekt ter sig kliniskt relevant
om patienter med en hög incidens av blåstumörer undersöks. Hexvix utgör därför ett tillskott vid diagnostik
av urinblåsetumörer.
Klinik
endast i vitt ljus. I slutna kuvert gavs information om
Hexvix,  hexaminolevulinat,  kan  användas  för  de-
ev. undersökning med blått ljus. Tanken var att un-
tektion av tumörer i urinblåsan. Efter instillation av
dersökande  läkare  då  inte  skulle  tveka  att  kartlägga
Hexvix sker med viss selektivitet uppbyggnad av por-
också mindre påtagliga fynd i avvaktan på den ”be-
fyriner i tumörceller. Vid belysning med blått ljus ses
kräftande”  undersökningen  i  blått  ljus.  Efter  kart-
ﬂuorescens  från  dessa  celler.  Vid  cystoskopi  under-
läggning biopserades alla kartlagda lesioner.
lättas  då  detektionen  framför  allt  av  tunna  lesioner
I  det  ursprungliga  protokollet  krävdes  att  ”be-
som carcinoma in situ (CIS). Detta har visats i kli-
handlingsnivån”  förändrades  för  att  utfallet  skulle
niska studier som total inkluderat 605 utvärderbara
vara positivt, t.ex. från resektion enbart till resektion
patienter.
+  profylaktisk  kemoterapi.  Efter  protokollstillägg
räckte det med att ﬂer maligna lesioner resekterades.
Effekt
Enligt  den  ursprungliga  deﬁnitionen  påverkades
I  den  viktigaste  av  dessa  studier,  PC  B303/01,  in-
terapin  i  18  %  av  fallen  (95  %  CI  12;  25  %)  så  att
kluderades totalt 162 patienter. Syftet var att visa att
en mer omfattande behandling gavs på grund av sant
patienter som genomgått ﬂuorescenscystoskopi gavs
positiva fynd vid ﬂuorescenscystoskopi. Om även ﬂer
en mer fullständig behandling än om de endast un-
resektioner  deﬁnierade  positiv  behandlingspåverkan
dersökts med cystoskopi med vitt ljus. Grad av ”full-
var utfallet 21 % (95 % CI 15; 29 %). Fler falskt posi-
ständig behandling” deﬁnierades efter algoritm som
tiva fynd (biopsi med ”negativ” histologi) registrera-
avspeglar  behandlingsrekommendationer  utgivna  av
des efter ﬂuorescenscystoskopi, 37 % mot 26 %, men
European Association of Urology. Således påverkades
detta  kan  inte  förklara  den  positiva  effekten.  Också
utfallsmåttet  endast  av  om  lesioner  upptäcktes  som
vid en isolerad värdering av utfallet efter ﬂuorescens-
förändrade behandlingen av den enskilda patienten.
cystoskopi  mot  utfallet  vid  undersökning  i  vitt  ljus
Histologi utgjorde ”gold standard” vid klassiﬁkation
sågs en signiﬁkant effekt.
av lesioner. Oberoende urolog som var ”blindad” för
Också i övriga studier sågs ett positivt utfall med
typ av cystoskopi använde algoritmen för att utifrån
avseende på detektion av lesioner. Detektionsfrekven-
sjukhistoria,  cystoskopifynd,  etc.  ange  lämplig  be-
sen för CIS var 50 % vid cystoskopi med vitt ljus och
handling.
95 % för cystoskopi med blått ljus. För papillära le-
Studien  genomfördes  som  en  inompatientunder-
sioner varierade frekvensen mellan 85 % och 94 % för
sökning där patienten först undersöktes med cysto-
cystoskopi med vitt ljus och mellan 91 % och 100 %
skopi med vitt ljus. Alla misstänkta lesioner kartlades.
vid cystoskopi med blått ljus. Observera att vid den-
Därefter följde undersökning med blått ljus och ny
na typ av jämförelse det ”sanna” antalet lesioner är
kartläggning. För att minska risken för systematiskt
okänt; referensen här är histologiveriﬁerade lesioner
fel, randomiserades vissa patienter till undersökning
som detekterats med vitt och/eller blått ljus.
50  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Monograﬁer
Ritalin
Säkerhet
merad  blåsa,  t.ex.  efter  behandling  med  BCG,  dels
Systemexponeringen  efter  installation  av  Hexvix  i
pga.  ökad  risk  för  falskt  positiva  fynd,  dels  pga.  en
blåsan är obetydlig och inga sannolika systemiska bi-
teoretisk risk för en cytotoxisk effekt vid belysning av
verkningar har noterats. Studiedesignen gör det svårt
porfyrinuppladdade celler.
att värdera lokaleffekterna av instillation av Hexvix i
I  studierna  har  ﬂuorescenscystoskopi  endast  an-
blåsan, men förekomsten av övergående kontraktio-
vänts vid undersökning av patienter med hög risk för
ner i blåsan samt obehag i form av brännande känsla
blåscancer och endast i samband med biopsitagning.
förefaller öka.
Inga  patienter  har  följts  med  upprepade  undersök-
Uppbyggnad av ﬂuorescerande porfyriner ses ock-
ningar. Det har inte visats att mer komplett terapi ef-
så vid inﬂammatoriska tillstånd. Undersökning med
ter undersökning med ﬂuorescenscystoskopi leder till
ﬂuorescenscystoskopi  bör  undvikas  i  fall  av  inﬂam-
bättre behandlingsresultat på sikt.
Ritalin (metylfenidathydroklorid)
ATC-kod: N06B A04
Beredningsform: tabletter 10 mg respektive hårda kapslar med modiﬁerad frisättning, 20, 30 och 40 mg.
Novartis Sverige AB
Sammanfattning
Sedan 2002 ﬁnns en depotberedning av metylfenidathydroklorid marknadsförd i Sverige för behandling av
barn med Attention Deﬁcit Hyperactivity Disorder (ADHD) och som doseras en gång dagligen. Metylfe-
nidathydroklorid ﬁnns nu även godkänt som tablett med dosering två gånger dagligen och hård kapsel med
modiﬁerad frisättning med dosering en gång dagligen under namnet Ritalin.
Ritalin har godkänts som en del i behandlingsprogrammet av barn över sex år och tonåringar med ADHD.
Den godkända indikationstexten betonar att farmakologisk behandling skall ges till barn med ADHD först
sedan andra behandlingsåtgärder prövats. Om behandling med metylfenidat är indicerad, skall denna ingå
som en del i ett behandlingsprogram som innefattar såväl psykologiskt som socialt stöd till barnet och dess
familj samt pedagogiska insatser i skolan.
Ritalin är ett narkotikaklassat läkemedel och förskrivningsrätten är begränsad till specialister i barn- och
ungdomspsykiatri  samt  barn-  och  ungdomsneurologi  med  habilitering  (se  LVFS  2002:7).  Efter  särskild
prövning kan Läkemedelsverket medge förskrivningsrätt även till läkare med annan specialistkompetens.
Godkännandedatum: 15 juni 2005 (nationell procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Ritalintabletter och Ritalinkapslar med modiﬁerad frisättning är ytterligare två metylfenidatläkemedel god-
kända för behandling av ADHD hos barn och tonåringar. Godkännandet av Ritalintabletter ger tillgång till
en beredningsform som underlättar ﬁnjustering av metylfenidatdosen.
Verksam beståndsdel
Ritalin ﬁnns tillgänglig i två beredningsformer, hårda
Den verksamma beståndsdelen i Ritalin är metylfeni-
kapslar med modiﬁerad frisättning och tabletter med
dat i form av hydrokloridsaltet. Metylfenidat är kiral
direkt frisättning. Den modiﬁerade frisättningen hos
och kan teoretiskt föreligga som fyra stereoisomerer,
kapslarna uppnås genom kombination av två olika ty-
ett erythro- och ett threo-enantiomerpar. I Ritalin in-
per av dragerade korn, en typ som ger direkt frisätt-
går racematet av threo-metylfenidat. Metylfenidathy-
ning och en typ som ger fördröjd frisättning.
droklorid  är  lättlöslig  i  vatten  och  metanol,  löslig  i
Klinik
etanol och svårlöslig i aceton och kloroform.
Farmakokinetik
Ritalin  kortverkande  tablett  absorberas  snabbt  och
maximal plasmakoncentration uppnås efter en till två
timmar.  Halveringstiden  i  plasma  är  cirka  tre  tim-
mar.
Ritalin kapslar med modiﬁerad frisättning innehål-
Metylfenidathydroklorid
ler  två  typer  av  läkemedelsinnehållande  korn.  Efter

Information från Läkemedelsverket 5:2005 51

Monograﬁer
Ritalin
oral administrering fås två koncentrationstoppar, en
beredningsformer/dosvarianter av metylfenidat med
efter cirka en till två timmar och en andra topp efter
modiﬁerad  frisättning.  Effekten  utvärderades  med
fem till sju timmar. Beredningsformen medger dose-
SKAMP (skattningsskala enl Swanson, Kotkin, Agler,
ring en gång dagligen. Kapseln kan delas och inne-
M-Flynn & Pelham) och Math Test där metylfenidat
hållet  strös  över  och  intas  med  mindre  mängd  kall
dubbelblint jämfördes med placebo. SKAMP utvär-
föda.
derar  uppmärksamhet  (attention)  och  uppförande
Efter  peroral  administrering  av  radioaktivt  märkt
(deportment)  medan  Math  Test  mäter  antalet  pro-
metylfenidat utsöndras cirka 90 % i urinen och 1–3 %
blemlösningsförsök  respektive  korrekta  lösningar.
i faeces som metaboliter inom 48-96 timmar. Endast
Primär  utvärderingsvariabel  var  AUC  för  uppmärk-
små mängder av ometaboliserat metylfenidat (<1 %)
samhetspoäng i SKAMP. Resultat se Tabell I.
återﬁnns i urinen.
Studien visar att en dos Ritalin med modiﬁerad fri-
Klinisk effekt
sättning i doserna 17,5; 20 och 25 mg effektivt för-
Godkännandet av Ritalintabletter stöds av bibliogra-
bättrade uppmärksamhet och uppförande och ökade
ﬁska data (1–7). En review-artikel från 1977 presen-
den kognitiva förmågan såväl morgon som eftermid-
terar 57 studier, de ﬂesta dubbelblinda och 36 place-
dag.
bokontrollerade avseende substansen metylfenidat på
I  den  andra  studien  (9)  ingick  137  barn  med
indikation ADHD enligt kriterier beskrivna i DSM-
ADHD  (DSM-IV).  Medelåldern  var  8,9  år.  Efter
III  eller  DSM-III-R.  Sjuttiofem  procent  av  de  hy-
en  veckas  washout  titrerades  Ritalin  individuellt  till
peraktiva barnen som behandlades med metylfenidat
10 mg/dag (n=3), 20 mg/dag (n=15), 30 mg/dag
förbättrades på kort sikt. Publicerade studier där me-
(n=14), eller 40 mg/dag (n=33), dosering en gång
tylfenidats effekter på kognitiv förmåga och beteende
dagligen  i  två  veckor.  Effekten  utvärderades  med
studerats och där effekten jämförts med beteendete-
Conners  ADHD-skala  för  lärare  (CADS-T)  och
rapi upp till 14 månader ingår i bedömningen.
föräldrar  (CADS-P).  Båda  skalorna  inkluderar  to-
Godkännandet av Ritalina hårda kapslar med mo-
talt  18  punkter  från  DSM-IV  (ouppmärksamhet  9,
diﬁerad  frisättning  stöds  förutom  av  ovanstående
överaktivitet/impulsivitet 9) (se resultat i Tabell II).
bibliograﬁska data av två produktspeciﬁka studier (ref
Därutöver  användes  Clinical  Global  Inpression  of
8,9).
Improvement Scale. Primär utvärderingsvariabel var
I  den  första  studien  (8)  ingick  34  skolbarn  med
totalpoäng för CADS-T och delpoäng för ouppmärk-
ADHD.  Studien,  en  enkeldos  crossover  studie,  ut-
samhet och hyperaktivitet/impulsivitet.
värderade  effekt  och  farmakokinetisk  proﬁl  av  fyra
Tabell I. SKAMP och Math Test scores. Medel-AUC värden; ITT population 34 barn med ADHD. (Protocol 02).
AUC variabel
Ritalin
Ritalin
Ritalin
Ritalin
Placebo
berenings- berednings- berednings- berednings-
form 1
form 1
form 1
form 2
17,5 mg
20 mg
25 mg
20 mg
SKAMP-Uppmärksamhet
16,8
16,7
15,7
16,7
19,8
(0-9 timmar)
SKAMP-Uppmärksamhet
6,6
6,7
6,6
6,3
8,2
(0-4 timmar)
SKAMP-Uppmärksamhet
10,2
10,1
9,2
10,4
11,6
(4-9 timmar)
SKAMP-Uppförande
16,6
16,0
13,8
15,9
22,8
(0-9 timmar)
SKAMP-Uppförande
5,8
5,9
5,4
6,1
9,6
(0-4 timmar)
SKAMP-Uppförande
10,8
10,1
8,4
9,8
13,4
(4-9 timmar)
Math Test försök
1172,4
1200,1
1183,7
1147,4
808,3
(0-9 timmar)
Math Test korrekt
1134,6
1171,5
1150,3
1101,1
777,6
(0-9 timmar)
52  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Monograﬁer
Ritalin
Tabell II. Förändring från grundvärde, ITT population, LOCF
n
Ritalin
n
Placebo
p-värde
Medelförändring (SD)
Medelförändring (SD)
CADS-T (primär variabel)
Totalt
62
10,7 (15,7)
70
-2,8 (10,6)
<0,0001
Ouppmärksamhet
62
5,3 (8,25)
70
-1,5 (5,67)
<0,0001
Hyperaktivitet/impulsivitet
62
5,4 (7,95)
70
-1,3 (5,93)
<0,0001
CADS-P
Totalt
63
6,3 (13,5)
70
0,5 (13,55)
<0,05
Ouppmärksamhet
63
2,8 (7,28)
70
0,2 (6,4)
<0,03
Hyperaktivitet/impulsivitet
63
3,5 (6,87)
70
0,3 (7,66)
<0,002
Studierna ger stöd för att Ritalin med modiﬁerad fri-
Referenser:
sättning  har  effekt  vid  behandling  av  skolbarn  med
1.   Barkley RA: A review of stimulant drug research with hyperac-
ADHD.
tive children. J Child Psychol Psychiat 1977;18:137–65.
2.   Klein RG: Clinical efﬁcacy of methylphenidate in children and
Säkerhet
adolescents. Encéphale 1993;19:89–93.
3.   Klein RG, Wender PW: The role of methylphenidate in psy-
Mest  rapporterade  biverkningar  i  studierna  var  hu-
chiatry. Arch Gen Psychiatry 1995;52:429–33.
vudvärk (11,8 %), sömnsvårigheter (9,3 %) och buk-
4.   MTA  Cooperative  Group:  A  14-month  randomized  clinical
smärta  (6,8 %).  Nedsatt  aptit  förekom  i  6,8 %  och
trial of treatment strategies for attention-deﬁcit/hyperactivity
disorder. Arch Gen Psychiatry 1999a;56:1073–86.
längd-  och  viktsutvecklingen  bör  därför  följas  hos
5.   MTA Cooperative Group: Moderators and Mediators of tre-
barn  som  behandlas  med  metylfenidat.  I  studierna
atment response for children with attention-deﬁcit/hyperacti-
avbröts behandlingen pga. biverkningar hos 4,3 % av
vity disorder. Arch Gen Psychiatry 1999b;56:1088–96.
barnen.
6.   Shaywitz SE, Shaywitz BA: Attention deﬁcit disorder: Diag-
nosis and role of Ritalin in management. Eds LL Greenhill,
BB Osman. Liebert;1991:45–67.
7.   Sprague  RL,  Sleator  EK:  Methylphenidate  in  hyperkinetic
children: differences in dose effects on learning and social be-
havior. Science 1977;198:1274–6.
8.   Av företaget inlämnad opublicerad studie.
9.   Biederman J et al. Pediatr. Drugs, 2003:5(12):833–42.

Information från Läkemedelsverket 5:2005 53

Monograﬁer
Velcade
Velcade (bortezomib)
ATC-kod: L01X X32
Pulver till injektionsvätska, lösning 3,5 mg
Janssen-Cilag
Sammanfattning
Velcade är en proteasomhämmare, för behandling av patienter med progredierande multipelt myelom som är
tidigare behandlade med åtminstone en cytostatikaregim och inte är kandidater för benmärgstransplatation.
I en okontrollerad öppen studie inkluderande 202 patienter med progredierande multipelt myelom ef-
ter upprepade kurer med cytostatika undersöktes sjukdomsrespons med känsliga utfallsmått. Total respons
(innefattande komplett remission, partiell och minimal respons) var 35 % varav komplett remission uppnåd-
des i 4 % av fallen. Medianöverlevnaden var 17 månader, vilket var väsentligt längre än den förväntade för
denna grupp av tungt förbehandlade patienter. Effekten har också utvärderats i en jämförande studie inklu-
derande 669 patienter i olika skeden av sjukdomsutveckling och som varit exponerade för minst en cytosta-
tikaregim. De goda effekterna av behandling med Velcade kunde konﬁrmeras jämfört med behandling med
högdos Dexametason (Dex). Mediantiden till progress av sjukdomen var 6,2 månader med Velcade och 3,5
månader med Dex (Hazard ratio 0,55; p<0,001). Responsfrekvensen i gruppen som fått Velcade var 43 %
hos patienter som tidigare fått mer än en cytostatikaregim, respektive 52 % hos dem som fått endast en sådan.
Komplett remission uppnåddes hos 6 % av patienterna i båda grupperna.
De vanligaste biverkningarna av Velcade är illamående, diarré, förstoppning, trötthet, perifer neuropati,
kräkningar, feber och trombocytopeni. I den jämförande studien var frekvensen allvarliga biverkningar och
andelen behandlingsavbrott pga. biverkningar något högre med Velcade än med Dex.
Godkännandedatum: 26 april 2004 (centrala proceduren).
Läkemedelsverkets värdering
Velcade är den första proteasomhämmaren för behandling av cancer. Velcade utgör ett värdefullt tillskott
av en verksam terapi, vilken innebär en ny farmakologisk princip, för behandling av multipelt myelom, ett
tillstånd där behovet av ﬂer terapuetiska möjligheter länge varit stort.
Verksam beståndsdel
Dosering
Den verksamma beståndsdelen bortezomib (Fig. 1)
Rekommenderad startdos av bortezomib är 1,3 mg/
är en potent hämmare av proteasomkomplexet i cel-
m2 kroppsyta 2 gånger i veckan under 2 veckor (dag
ler. Läkemedlet är en trimer av ”Boronic acid” som är
1, 4, 8 och 11) följt av en 10 dagars viloperiod (dag
ett derivat ur aminosyrorna leucin och fenylalanin.
12–21).  Denna  treveckorsperiod  utgör  en  behand-
lingscykel.
Figur 1. Strukturformel Velcade (bortezomib).
Det rekommenderas att patienter som uppnår kom-
plett remission får ytterliggare två behandlingscykler
av Velcade efter att behandlingssvaret bekräftats. Det
rekommenderas också att patienter som svarar på be-
handlingen men inte uppnår komplett remission er-
håller totalt 8 behandlingscykler av bortezomib.
Klinik
I det kliniska utvecklingsprogrammet för Velcade har
effektutvärdering  gjorts  i  ﬂera  solida  tumörsjukdo-
mar  samt  blodsjukdomar.  Den  sjukdom  som  utval-
des för registreringsansökan är multipelt myelom, på
basis av mycket lovande data redan i fas II hos tungt
Indikationer
förbehandlade  patienter.  Resultaten  har  sedermera
Velcade är indicerat som monoterapi för behandling
konﬁrmerats av data från en jämförande fas III-studie
av progressivt multipelt myelom, hos patienter som
i en bredare patientpopulation.
tidigare har fått minst en behandling och som redan
Bakgrund
har genomgått eller är olämpliga för benmärgstrans-
Multipelt myelom är en B-cellssjukdom där tumörcel-
plantation.
lerna utgörs av plasmaceller. Det är den näst vanligase
hematologiska  maligniteten  efter  non-Hodgkinlym-
fom. I Sverige har vi cirka 450 nya fall/år. Sjukdomen
54  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Monograﬁer
Velcade
leder till progredierande morbiditet karaktäriserad av
ring av effekt och även säkerhetsdata. Då utfallet be-
infektionskänslighet,  skelettdestruktion,  anemi  och
träffande TTP var längre, 6,2 månader jämfört med
njurfunktionsstörningar. Överlevnad från diagnos är
3,5 månader, och höggradigt signiﬁkant (p<0,0001)
sex till tolv månader utan behandling, vilket ökar till
avbröts fortsatt inklusion i kontrollarmen och alla pa-
tre  år  med  cytostatikabehandling.  Standardbehand-
tienter erbjöds behandling med Velcade, även de som
lingen initialt utgörs av melfalan i kombination med
inte progredierat. Effekt på överlevnad (Hazard ratio
kortikosteriod. Därefter ges vanligen andra alkyleran-
0,57;  95 %  CI  0,40–0,81;  p=0,0013)  observerades
de cytostatika och antracykliner i olika kombinatio-
också. En konsekvens av att studien bröts är att upp-
ner, även med andra cytostatika och steroider. Hög-
följningstiden för överlevnad är mycket kort och data
doskemoterapi med autolog stamcellstransplantation
därmed omogna (135 dödsfall hade inträffat).
ger  en  överlevnadsvinst  jämfört  med  konventionell
Effektdata presenteras översiktligt i Tabell I.
kemoterapi.  Interferon  har  visat  viss  effekt.  En  an-
Andelen kvinnor i studien var 40 % vilket reﬂekte-
nan ny behandlingsstrategi utgörs av talidomid. Alla
rar prevalens av sjukdomen.
patienter  blir  så  småningom  refraktära  och  föremål
för palliativa insatser. Förväntad överlevnad för dessa
Farmakodynamik och farmakokinetik
patienter  är  sex  till  nio  månader.  Det  är  angeläget
Velcade är en potent hämmare av proteasomkomplex-
med ny effektiv behandling mot denna förhållandevis
et 26S i celler. Detta sker genom att den proteolytiska
vanliga blodsjukdom med dålig prognos.
aktiveringen  av  proteasomen  speciﬁkt  inhiberas  vil-
Klinisk effekt
ket resulterar i en minskning av cellens förmåga till
Fas II-studier: Godkännandet initialt grundade sig på
proteolys vilket i sin tur påverkar olika signalkaskader
behandlingsutfallet  i  öppna,  icke  jämförande  multi-
i  cellen,  resulterande  i  apoptos  dvs.  tumörcellsdöd.
centerstudier (Ref. 1 och 2). Dosvalet grundade sig
Proteasom-hämningen  påverkar  tumörcellerna  ge-
på  maximalt  tolerabel  dos  (MTD)  och  valet  av  be-
nom att direkt påverka cellcykelprogression och ak-
handlingschema grundade sig på effektdata från fas I.
tivering av Nuclear Factor kappa B (NF-κB) som är
Patienterna var tungt behandlade med cytostatika och
en transkriptionsfaktor central i processer som celltill-
resistenta  i  meningen  att  sjukdomen  progredierade
växt, cellöverlevnad, angiogenes och metastasering.
under den senaste behandlingen (91 % av patienterna),
Prekliniska  studier  visar  att  Velcade  binder  selek-
alternativt kort efter initial respons. Totalt ingick 202
tivt  och  reversibelt  till  proteasomens  katalytiska  del
patienter som i 98 % av fallen exponerats för minst två
och att dess interaktion med diverse cellyte- repektive
behandlingsalternativ (inkluderande steroider, alkyle-
steroidhormonreceptorer är begränsad. Den proapo-
rare, antracyklin och/eller talidomid) och i 66 % fått
ptotiska effekten på tumörceller har demonstrerats i
alla fyra. I stor utsträckning hade patienterna dessut-
åtskilliga publicerade studier. Effekt på tumörer har
om fått högdosbehandling med efterföljande autolog
visats i ﬂera in vivo-modeller inklusive xenograft på
stamcellstransplantation  (64 %).  Behandlingseffekt  i
råttor.
form av respons, innefattande fullständig remission,
Man har utvecklat ett dynamiskt test där graden av
partiell  och  minimal  respons,  var  primär  effektva-
proteasomhämning kan mätas hos patienter. Det har
riabel.  Sammantaget  sågs  ett  behandlingssvar  hos
använts  som  stöd  för  doseskalering,  men  resultaten
35 % av patienterna och komplett remission uppnåd-
är delvis svårtolkade och traditionella metoder för att
des i 4 % av fallen. Känsliga utfallsmått innefattande
utvärdera toxicitet har använts för dosval grundat på
immunoﬁxationsteknik  för  att  konﬁrmera  komplett
principen ”more is better”.
respons  (Blade  kriterier)  användes.  Medianöverlev-
Farmakokinetiken hos människa är bristfälligt un-
naden var 17 månader. En översikt av effektdata pre-
dersökt, men PK-data skall ha insamlats i fas III-stu-
senteras i Tabell I.
dien. Det ﬁnns inga data från särskilda populationer
Fas III-studie: En randomiserad, jämförande stu-
såsom kvinnor, barn eller äldre. Man beskriver på ba-
die  mot  högdos  dexametason  (Dex),  inkluderande
sis av begränsad provtagning av ett fåtal patienter en
669  patienter  har  utförts  (Ref.  3).  Dessa  patienter
tvåkompartmentmodell.  Den  snabba  distributions-
hade  multipelt  myelom  som  progredierat  efter  1–3
fasen har en halveringstid på 10 minuter och elimi-
tidigare  behandlingar.  Doseringen  i  de  två  behand-
nationsfasen har en varierande halveringstid på 5–15
lingsarmarna  presenteras  i  Tabell  I.  Av  patienterna
timmar. Exponering tycks vara dosproportionell i in-
i  studien  hade  98 %  exponerats  för  steroider,  91 %
tervallet 1,45–2 mg/m2. Vid upprepade doser mins-
för alkylerare, 77 % för antracyklin och 49 % för ta-
kar  clearance  och  man  har  sett  att  halveringstiden
lidomid. Högdoskemoterapi med efterföljande stam-
förlängts från 5,45 till 19,7 timmar mellan första och
cellstransplantation eller annan rescue hade givits till
tredje dosen i den första behandlingscykeln. Protein-
68 % av inkluderade patienter. Primär effektvariabel
bindningsgraden har studerats in vitro och är 83 %.
var tid till sjukdomsprogression (TTP). En prospek-
Elimination har endast studerats in vitro och man har
tivt  deﬁnierad  interimsanalys  var  planerad  efter  att
funnit att CYP3A4 och CYP2C19 svarar för huvud-
hälften av händelserna (progress) inträffat. En obe-
delen av metabolismen av bortezomib. Detta innebär
roende styrkommitté var utsedd för denna utvärde-
en interaktionspotential som inte är utredd. Kombi-

Information från Läkemedelsverket 5:2005 55

Monograﬁer
Velcade
Tabell I. Sammanfattning av behandlingsresultaten i studierna (ITT-analys).
Fas III
Fas III
Fas III
Fas II
Alla patienter
1 tidigare
>1 tidigare
>2 tidigare
behandling
behandling
behandlingar
Tidsrelaterade  hän- Velcade Dex
Velcade
Dex
Velcade
Dex
Velcade
delser
N=333
N=336 N=132
N=119
N=200
N=217
N=202
(ITT-population)
Tid till progress
189*
106*
212
169
148*
87*
210
(dagar)
Ettårsöverlevnad (%)
80**
66**
89
72
73
62
60
Bästa svar
Velcade
Dex
Velcade
Dex
Velcade
Dex
Velcade
(population med mät- N=315
N=312 N=128
N=110
N=187
N=202
N=193
bar  sjd  och  som  fått
minst 1 behandling)
CR  med  negativ  im- 6*
<1*
6
2
6
0
4
munoﬁxation (%)
CR  med  positiv  im- 13*
2*
13
4
13
<1
10
munoﬁxation (%)
CR alla + PR (%)
38*
18*
45
26
34*
13*
27
Total  respons  (CR  +  46
35
52
41
43
31
35
PR + MR) (%)
* p<0,0001
** p=0,003
nation med läkemedel som inhiberar eller inducerar
Andelen  patienter  som  behövde  sjukhusvård  pga.
de ovan nämnda enzymerna bör undvikas och i de fall
biverkningar  och  behandlingsrelaterade  dödsfall  var
detta inte går måste det ske med iakttagande av sär-
desamma för båda behandlingarna. Den allvarligaste
skilda försiktighetsmått. Bortezomib är självt en svag
toxiciteten under behandling med Velcade utgörs av
hämmare in vitro. Endast en mycket liten del oför-
trombocytopeni, perifer neuropati, diarré och trött-
ändrat läkemedel återﬁnns i urin och inget i galla eller
het  (30/8/7/6 %  Grad  3–4).  Trombocytopenin  är
feces. Velcade är inte substrat för multidrogresistens
cyklisk och reversibel efter avbrytande av behandling
(MDR)-efﬂuxproteiner.
med  Velcade,  medan  regress  av  perifer  neuropati
Försiktighet rekommenderas vid nedsatt njur- och
skedde  i  51 %  av  fallen  av  Grad  2–4.  Intressant  att
leverfunktion i avsaknad av studier. Velcade är kon-
notera är att frekvensen herpes zosterinfektioner var
traindicerat vid svår leverfunktionsnedsättning. Före-
13 % hos patienter som fått Velcade, jämfört med 5 %
taget har åtagit sig att utföra PK-studier där patienter
hos  dem  som  fått  Dex.  Biverkningsproﬁlen  var  lik-
med  normal  njur-  respektive  leverfunktion  jämförs
artad hos 63 patienter som fått förlängd behandling
med dem som har olika grad av njur- och leversjuk-
inom ramen för en extensionsstudie.
dom.
Litteratur
Säkerhetsvärdering
1.  Richardson  PG  and  Barlogie  B  et  al.  A  phase  2  study  of
bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med
Totalt  663  patienter  (varav  331  fått  Velcade)  i  fas
2003;348:2609–17.
III-studien  ﬁck  minst  en  behandling  och  inklude-
2.  Richardson PG and Barlogie B et al. Survival, duration of re-
sponse, and time to progression with bortezomib in patients
rades  i  underlaget  för  utvärdering  av  säkerhet.  De
with  relapsed  and  refractory  multiple  myeloma:  an  update
vanligaste  biverkningarna  var  illamående,  diarré,
with additional follow-up. Hematol J 2004;5:Suppl 2:S103–
förstoppning,  trötthet,  perifer  neuropati,  kräknin-
104. Abstract.
gar,  feber  och  trombocytopeni.  Säkerhetsproﬁlen
3.  Richardson PG and Sonneveld P et al. Bortezomib or high-
dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J
överensstämde  väl  med  tidigare  data  från  fas  I–II.
Med 2005;352:2487–98.
I  den  jämförande  studien  var  frekvensen  allvarliga
4.  Till Läkemedelsverket inlämnad dokumentation från företaget.
biverkningar  (Grad  3–4  i  77  respektive  60 %)  och
5.  Se även European Public Assessment Report för Velcade på
andelen  behandlingsavbrott  pga.  biverkningar  (37
Emea:s hemsida, www.emea.eu.int.
repektive  29 %)  högre  med  Velcade  än  med  Dex.
56  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Veterinärmedicinska läkemedel
Atopica vet. (ciklosporin)
ATC-kod QL04A A01
Kapslar, 10, 25, 50 och 100 mg
Novartis
Sammanfattning
Atopica innehåller ciklosporin som är en immunsuppresiv substans för behandling av svåra fall av atopisk
dermatit hos hund. Effekten av behandlingen bedömdes som jämförbar eller något bättre än den av metyl-
prednisolon i underhållsdos. Bieffekter ses i ca 30 % av fallen. Det vanligaste är lindring påverkan på mag/
tarmkanalen men även förändringar i hud och munslemhinna har rapporterats. Dessutom föreligger en risk
för att latenta infektioner ska blossa upp. Så snart atopin är under kontroll bör behandling med lägsta möjliga
underhållsdos eftersträvas. Behandling ges då varannan till var fjärde dag. Försiktighet bör iakttas vid samti-
dig behandling med andra läkemedel.
Godkännandedatum: 14 januari 2005 (proceduren för ömsesidigt erkännande).
Läkemedelsverkets värdering
Atopica är det första immunosuppressiva läkemedlet vid sidan om glukokortikoider som godkänts till hund.
Effekten vid långtidsbehandling är god. På grund av biverkningsmönstret så bör Atopica reserveras för pa-
tienter med svår atopisk dermatit, framför allt fall där glukokortikoider inte ger önskat resultat eller leder till
oacceptabla bieffekter.
Verksam beståndsdel
traktion framför allt i njuren vilket leder till försämrad
Den  aktiva  beståndsdelen  ciklosporin  är  en  cyklisk
glumerulär ﬁltration. Därför kan den njurtoxiska po-
peptid  som  isolerats  ur  svampen  Beauveria  nivea.
tentialen hos t.ex. aminoglykosider öka vid samtidig
Ciklosporin är svårlöslig i vatten men den är lättlöslig
behandling.  Behandling  med  ciklosporin  kan  även
i organiska lösningsmedel samt lipider.
förvärra  diabetestillstånd  genom  att  substansen  ger
minskad insulinfrisättning vilket kan leda till mild hy-
Indikation
perglykemi. Gingivahyperplasi liknande det som ses
Behandling  av  kroniska  manifestationer  av  atopisk
vid infektion med papillomavirus har setts hos hund
dermatit.
som  behandlats  med  höga  doser  och  denna  effekt
antas vara en virusoberoende reaktion från immun-
Farmakologi
försvaret.
Ciklosporin  är  en  substans  med  omfattande  im-
Ciklosporin absorberas snabbt efter oral adminis-
munsuppresiva  egenskaper.  Bland  annat  påverkas
trering med en biotillgänglighet på cirka 35 %. Va-
mastcellernas  funktion  såväl  när  det  gäller  antal/
riabiliteten ökar betydligt om läkemedlet ger i sam-
överlevnad  som  sekretion  av  t.ex.  histamin.  Även
band  med  utfodring  varför  det  rekommenderas  att
funktionen  hos  eosinoﬁler  och  lymfocyter  påverkas
man ger Atopica på morgonen, helst ett par timmar
t.ex.  genom  att  frisättningen  av  cytokiner  hämmas
före utfodring. Vissa hundar har dock lättare att tåla
och  keratinocyternas  förmåga  till  cytokinsekretion
medlet om det ges tillsammans med foder. I sådana
reduceras. Aktiveringen av lymfocyter hämmas på ett
fall kan dosen behöva höjas något för att kompensera
tidigt stadium. Olika subtyer av T- och B-lymfocyter
för det sämre upptaget. Ciklosporin metaboliseras via
är olika känsliga. Effektorfunktionen hos aktiverade
cytokrom P450 3A4 och transporteras aktivt via P-
cytotoxiska T-lymfocyter påverkas inte och inte heller
glykoproteiner. Därför ﬁnns det ett antal läkemedel
differentieringen av alloantigenaktiverade suppressor
med  vilka  kliniskt  relevanta  läkemedelsinteraktioner
T-celler.  Ciklosporin  minskar  även  antalet  Langer-
kan  komma  att  uppstå.  Av  de  substanser  som  ofta
hanska  celler  i  epidermis  och  hämmar  dessa  cellers
används i samband med hudåkommor bör försiktig-
förmåga att aktivera lymfocyter. Fagocyterande celler
het iakttas vid samtidig behandling med bland annat
påverkas däremot inte.
erytromycin,  ivermektin,  milbemycin,  moxidectin,
Förutom  påverkan  på  immunsystemet  ses  även
itrakonazol och ketokonazol.
kardiovaskulära effekter. Ciklosporin orsakar kärlkon-

Information från Läkemedelsverket 5:2005 57

Veterinärmedicinska läkemedel
Atopica vet.
Klinisk effekt
förekommer. Biverkningsfrekvens och svårighetsgrad
Det kliniska effekten är undersökt i studier där sam-
är därmed jämförbar med dem som uppkommer ef-
manlagt  ca  300  hundar  ingick.  Som  kriterium  för
ter  behandling  av  glukokortikoider  (dock  med  en
att bedöma effekten användes en standardskala som
annan biverkningsproﬁl). En intressant bieffekt som
beskriver  kliniska  tecken  (CADESI,  canine  atopic
många upplever som positiv, är att många hundar får
disorder  extent  and  severity  index).  För  att  ingå  i
ökad hårväxt genom att hårfolliklarna synkroniseras i
studierna skulle hundarna ha minst tre av fyra major
tillväxtfas.  Efter  en  initial  fällningsperiod  kan  därför
Willemse criteria och  minst två av fem minor criteria
pälskvaliteten förbättras avsevärt. Infektioner kan upp-
samt vara positiva vid allergitest. I den pivotala fält-
komma under behandlingen som följd av ciklospori-
studien  ingick  176  hundar  av  olika  raser  från  olika
nets  immunsupressiva  egenskaper.  Det  är  viktigt  att
länder i Europa (Sverige var inte representerat). Ef-
behandla  eventuella  infektioner/parasitinfestationer
fekten av Atopica jämfördes med den av metylpred-
innan behandlingen med Atopica inleds för att undvi-
nisolon 0,5-1 mg/kg (nedtrappat till underhållsdos).
ka att pågående infektioner förvärras. Levande vacci-
Vid första återbesöket efter fyra veckor sågs effekt i
ner ska inte användas under en tvåveckorsperiod före
båda  grupperna.  Det  genomsnittliga  CADESI-vär-
eller efter behandling.
det hade minskat från ca 70 till 40 i såväl testgrup-
I en studie med 24 hundar undersöktes säkerhe-
pen  som  kontrollgruppen.  Vid  uppföljning  efter
ten  vid  kombinationsbehandling  med  en  glukokor-
åtta  veckor  hade  de  ciklosporinbehandlade  djuren  i
tikoid  (metylprednisolon,  1  mg/kg).  De  bieffekter
medeltal värdet 29 medan kontrollerna hade 39. Vid
som uppkom var av samma slag som de som ses vid
slutkontroll efter 16 veckor bedömde 75 % av ägarna
ciklosporin-behandling  som  monoterapi.  Kombina-
att behandlingsresultatet för hundarna i testgruppen
tionsbehandling  med  glukokortikoider  kan  rekom-
var utmärkt eller gott. Motsvarande siffra för kontrol-
menderas  i  fall  där  bieffekterna  är  oacceptabla  med
lerna var 60 % vilket är signiﬁkant lägre. Siffrorna ska
de doser av endera läkemedlet som krävs för kontroll
dock bedömas med försiktighet eftersom studien inte
av atopin.
var blindad. Effekten var inte lika god i gruppen med
Säkerheten hos avelshannar och hos dräktiga och
säsongsmässig atopi.
lakterande  tikar  är  inte  undersökt.  Ciklosporin  pas-
Under  perioden  efter  fyra  veckor  sänktes  dosen
serar placentabarriären och utsöndras via mjölk i så
av  Atopica  till  en  underhållsnivå.  Det  visade  sig  att
höga  koncentrationer  att  det  kan  påverka  valparna.
nedtrappning till längre doseringsintervall gav bättre
Det ﬁnns dock ingen känd risk för foster.
effekt med färre biverkningar jämfört med nedtrapp-
Prekliniska  studier  i  gnagare  visar  att  ciklosporin
ning av den dagliga dosen. Det rekommenderas där-
inte är någon genotoxisk substans. Ciklosporin kan
för att Atopica ges försöksvis varannan eller till och
dock agera som en promotor och därmed indirekt ge
med var tredje eller var fjärde dag när den akuta sjuk-
ökad risk för uppkomst av tumörsjukdomar. Därför
domsfasen är under kontroll.
ska Atopica inte användas till patienter med tumör-
sjukdomar.
Säkerhetsvärdering
Litteratur
De  vanligaste  bieffekterna  är  kräkningar  och  diarré,
Av företaget insänd dokumentation.
oftast  lindrigt  och  övergående,  vilket  rapporterats  i
cirka 30 % av fallen i de kliniska studierna. Även gingi-
vahyperplaci,  hyperkeratos  och  vårtliknande  lesioner
58  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Veterinärmedicinska läkemedel
Equilis StrepE
Equilis StrepE (vacccin mot Streptococcus equi)
ATC kod: QI05A E
Pulver och vätska till injektionsvätska (suspension)
Intervet
Sammanfattning
Equilis StrepE är ett levande vaccin som reducerar de kliniska tecknen vid Streptococcus equi-infektion (kvar-
ka). Effekten består i att djur som utsätts för naturlig smitta får en infektion med subkliniskt förlopp. Ef-
fekt av vaccinet ses i cirka 75 % av fallen och är visad upp till tre månader efter grundvaccination med två
injektioner. Vid upprepad  vaccination inom sex månader ges en injektion. Vaccination ger i sig en lindrig,
övergående infektion.
Godkännandedatum: 10 maj 2004 (centrala proceduren).
Läkemedelsverkets värdering
Equilis StrepE är det första vaccinet mot Streptococcus equi-infektion hos häst som marknadsförs i Sverige.
Eftersom vaccinet i sig ger upphov till en lindrig infektion och inte skyddar mot naturlig smitta utan bara
begränsar de kliniska tecknen är Equilis StrepE olämpligt att använda för rutinmässig vaccination. Vaccinet
har ett värde bara i de fall där man befarar att en häst kommer att utsättas för en mycket stor smittrisk upp
till tre månader efter vaccination.
Indikation
tarna.  Vid  revaccination  efter  upp  till  sex  månader
För immunisering av häst mot Streptococcus equi för
efter grundvaccination behöver bara en injektion ges.
att reducera kliniska tecken och förekomst av bölder
Vaccinationen  är  inte  effektiv  om  den  utförs  under
i lymfkörtlar.
pågående utbrott.
Equilis  StrepE  är  inte  avsett  för  rutinvaccinering
Kunskapen om Equilis StrepE använt under fält-
mot  kvarka  utan  enbart  godkänt  för  användning  i
förhållanden är mycket begränsad. I den enda fältstu-
sammanhang där det ﬁnns en stor risk för smitta med
dien ingick 21 hästar. Dessa utsattes för smitta i form
Streptococcus equi.
av en häst med diagnostiserad kvarka (Streptococcus
Immunologiska egenskaper
equi). Fjorton av hästarna vaccinerades med två in-
Equilis StrepE är ett levande vaccin. Vaccinstammen
jektioner  där  den  andra  gavs  tre  veckor  innan  den
är en s.k. deletionsmutant, vilket innebär att den är
smittspridande  hästen  introducerades.  Alla  sju  kon-
genetiskt modiﬁerad för att ha begränsad möjlighet
troller utvecklade kvarka, i ﬂertalet fall akut med hög
att växa i däggdjursceller. Stammen saknar ett enzym
feber och abcenderade lymfknutor. Av de 14 vaccine-
som behövs för syntes av vissa aromatiska kolfören-
rade hästarna ﬁck tre tydliga kliniska tecken på kvarka
ingar  som  är  essentiella  för  att  bakterietillväxt  ska
och ytterligare tre ﬁck sjukdomen i mild form med
kunna ske. Den förökar sig lokalt i slemhinnan under
lindrigt  förstorade  lymfknutor.  Hos  de  övriga  åtta
några dagar men blir snabbt utkonkurrerad av om-
hästarna sågs inga tecken på sjukdomen.
givningsﬂoran och sprids därför inte i miljön trots att
Säkerhetsvärdering
bakterier urskiljs från vaccinationsstället upp till fyra
Vaccination ger upphov till begränsade kliniska teck-
dagar efter vaccination.
en  på  infektion.  Injektionsstället  i  läppen  svullnar
Hästarna vaccineras genom injektion i läppen. Det
och det kan uppstå en liten varbildning. Reaktionen
visade sig i prekliniska studier att exponering för vac-
uppkommer efter några timmar och är som störst två
cinet på slemhinnan ger otillräckligt skydd och injek-
till tre dagar efter vaccination. Samtidigt kan djuren
tion i muskel ger oacceptabla bieffekter.
få  feber  och  reaktioner  i  lymfknutorna.  Normalt  är
Klinisk effekt
vaccinreaktionen helt avläkt inom några veckor. Det
Effekten och effektdurationen av Equilis StrepE un-
ﬁnns publicerade uppgifter som visar att kvarka-vac-
dersöktes i ett antal experimentella studier där hästar
ciner i likhet med naturlig infektion i sällsynta fall kan
utsattes för smitta med Streptococcus Equi och upp-
ge upphov till komplikationer i form av purpura hae-
komsten av kliniska tecken i form av feber, näsﬂöde
morrhagica.  Eftersom  den  kliniska  erfarenheten  av
och svullna/abcederande lymfknutor bedömdes. Det
Equilis StrepE ännu är begränsad är det inte känt om
visade sig att vaccinet gav ett skydd efter den andra
risken ﬁnns även för detta vaccin.
injektionen.  Såväl  kroppstemperatur  som  grad  av
Litteratur
näsﬂöde och svullnad i lymfknutorna var signiﬁkant
Av företaget insänd dokumentation. Se även produktinformation
inkluderande  en  vetenskaplig  diskussion  på  EMEAs  hemsida
lägre  i  den  vaccinerade  gruppen.  Skyddet  varade  i
(www.emea.eu.int).
tre  månader  men  var  otillräckligt  hos  25 %  av  häs-

Information från Läkemedelsverket 5:2005 59

Publicerade monograﬁer 2005
Publicerade monograﬁer 2005
ATC-kod
Publicerat i nr
A
Advocate vet.  (imidacloprid, moxidectin)
QP54AB52
2005:4
Alimta
(pemetrexed)
L01BA04
2005:4
Avastin
(bevacizumab)
L01XC07
2005:3
B
Boviseal vet.
(tungt vismutsubnitrat)
QG52X
2005:1
C
Cymbalta
(duloxetin)
N06AX21
2005:4
D
Diovan
(valsartan)
C09CA03
2005:2
E
Enbrel
(etanercept)
L04AA11
2005:4
G
Gastrogard vet. (omeprazol)
QA02BC01
2005:1
Gemzar
(gemcitabin)
L01BC05
2005:2
I
Inspra
(eplerenon)
C03DA04
2005:1
L
Lyrica
(pregabalin)
N03
2005:2
M
Milbemax vet.   (milbemycin och praziquantel) QP52AD, QP52AA
2005:1
Mimpara
(cinacalcet hydroklorid)
H05BX01
2005:1
N
Niaspan
(nikotinsyra)
C01AD02
2005:2
P
Pedea
(ibuprofen)
C01EB16
2005:1
Propaline vet.   (fenylpropanolamin)
QG04BX91
2005:3
Protelos
(strontiumranelat)
M05BX03
2005:1
R
Raptiva
(efalizumab)
L04AA21
2005:4
S
Stronghold vet. (selamektin)
QP54AA05
2005:4
T
Tiamutin vet.   (tiamulin)
QJ01XX92
2005:1
V
Vesicare
(solifenacin succinate)
G04BD08
2005:2
60  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Läkemedelsförmånsnämnden
Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som
ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som ﬁnns inom myndigheten. Nämnden består av
en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig,
och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Fortsatt granskning av blodtrycksläkemedel
I  genomgången  av  läkemedelssortimentet  har  LFN
varande  kunskapsläget  om  den  aktuella  läkemedels-
beslutat att fortsätta granskningen av läkemedel mot
gruppen. Om vi anser att kartläggningsfasen ger till-
högt blodtryck. I gruppen kommer läkemedlen att delas
räcklig information för att samtliga läkemedel i den
in i fem undergrupper.
granskade gruppen även fortsättningsvis bör subven-
I  genomgången  av  läkemedel  mot  högt  blodtryck
tioneras så avslutar vi genomgången.
går nu granskningen vidare i den andra delen som vi
Om  nämnden  däremot  ﬁnner  att  det  råder  osä-
kallar beslutsfasen. Själva kartläggningsfasen är i och
kerhet kring något, några eller hela gruppen av läke-
med  det  avslutad.  Den  fortsatta  granskningen  om-
medel går genomgången vidare i en beslutsfas. För
fattar  samtliga  läkemedel  i  gruppen.  Vi  har  då  valt
läkemedel mot högt blodtryck går vi alltså vidare till
att dela in läkemedlen i fem undergrupper baserat på
denna fas. Det innebär att vi gör en mer omfattande
läkemedlens så kallade ATC-kod (läkemedelsklass).
utredning och analys, som sedan leder till beslut om
Startordningen för beslutsfasen styrs av den totala
de enskilda läkemedlen ska behålla sin subvention el-
försäljningen  i  respektive  undergrupp.  Arbetet  med
ler inte.
de fem grupperna kommer att löpa parallellt och av-
Startskottet för genomgången av läkemedelssorti-
slutas vid samma tillfälle. Däremot kan alltså startid-
mentet gick i slutet av år 2003. LFN ska pröva sub-
punkten för arbetet med respektive grupp i nästa fas
vention för cirka 2 000 läkemedel enligt de nya sub-
vara olika.
ventionsreglerna som trädde i kraft 2002.
Genomgången av en läkemedelsgrupp kan delas in
Mer  om  genomgången  av  läkemedelssortimentet
i två faser: en kartläggnings- och en beslutsfas. Syftet
hittar du på www.lfn.se.
med  kartläggningsfasen  är  att  sammanfatta  det  nu-
LFN beviljar subvention för Ritalin
LFN beslutar att läkemedlet Ritalin ska ingå i förmå-
Läkemedelskostnaden för Ritalin i tablettform är läg-
nerna. Ritalin används vid behandling av ADHD och
re  än  kostnaden  för  depåkapseln  och  för  Concerta.
innehåller samma aktiva substans som Concerta, som
Trots att det uppkommer andra kostnader på grund
sedan tidigare ingår i läkemedelsförmånerna.
av att tabletten måste tas ﬂera gånger per dag, fyller
den behov som inte kan tillgodoses med de andra al-
LFN  anser  att  det  vid  läkemedelsbehandling  av
ternativen. Det handlar framför allt om inställning av
ADHD  behövs  produkter  som  medger  både  enkel
dos och behandling av barn med behov av en låg dos.
underhållsbehandling  och  som  gör  det  möjligt  att
LFN bedömer att behandling med Ritalin i tablett-
ställa in dos och modiﬁera behandlingen.
form  är  rimligt  kostnadseffektiv  vid  sådan  använd-
Företaget har ansökt om två olika beredningsfor-
ning,  eftersom  det  saknas  någon  annan  jämförbar
mer av läkemedlet, Ritalin tablett respektive Ritalin
produkt för dessa behov.
depåkapsel.  Prisjämförelser  baserade  på  klinisk  ef-
På www.lfn.se kan du läsa mer om beslutet om Ritalin.
fekt  och  genomsnittlig  kostnad  per  milligram  visar
att kostnaden för behandling med Ritalin depåkapsel
inte blir högre än med Concerta.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: xxxxxxx.xxxxxxx@xxx.xx, www.lfn.se

Information från Läkemedelsverket 5:2005 61

Läkemedelsförmånsnämnden informerar
LFN beviljar ansökan för Emselex
LFN beslutar att läkemedlet Emselex ska ingå i förmå-
månerna, eftersom den är billigare än övriga produk-
nerna.  Läkemedlet  används  vid  behandling  av  över-
ter och är ett lämpligt alternativ för de patienter som
aktiv blåsa och är billigare än de närmast jämförbara
behöver en högre dos av läkemedlet.
produkterna.
LFN  har  valt  att  inte  tidsbegränsa  subventionen,
trots  att  dokumentationen  kring  Emselex  effekt  i
De studier som gjorts visar att Emselex har ungefär
vardaglig användning är svag. Detta beror på att vi
samma  effekt  som  de  två  närmast  jämförbara  läke-
redan under hösten 2006 kommer att inleda genom-
medlen  som  används  vid  behandling  av  överaktiv
gången av den grupp där bland annat läkemedel som
blåsa.  Priset  för  Emselex  är  dock  lägre  än  priset  på
används vid överaktiv blåsa ingår. En tidsbegränsning
alla styrkor av dessa produkter.
som  sträcker  sig  över  den  perioden  skulle  försvåra
Företaget har ansökt om subvention för två styr-
detta arbete. Genomgången kommer att ge en bättre
kor av Emselex, nämligen 7,5 och 15 mg. Den lägre
möjlighet att utvärdera kostnadseffektiviteten för lä-
styrkan kan anses vara kostnadseffektiv, det vill säga
kemedel  mot  överaktiv  blåsa,  både  som  grupp  och
att den ger tillräckligt mycket nytta i förhållande till
som enskilda produkter.
vad den kostar. Det är mer tveksamt om den högre
På www.lfn.se kan du läsa hela beslutet om Emselex.
styrkan också är kostnadseffektiv, eftersom den tycks
ge ﬂer biverkningar. Denna styrka bör ändå ingå i för-
Begränsad subvention för Elidel
LFN beslutar att eksemläkemedlet Elidel ska ingå i för-
Det ﬁnns dock osäkerhet i de kliniska data som ﬁnns
månerna med vissa begränsningar. Begränsningarna
om läkemedlet och kring hur Elidel kommer att an-
innebär att Elidel blir subventionerat för behandling
vändas i klinisk vardag. Därför kommer Elidel endast
av milt till måttligt svårt atopiskt eksem i ansiktet och
att  ingå  i  förmånerna  till  och  med  den  31  decem-
på halsen hos patienter där behandling med lokala glu-
ber  2007.  Företaget  har  möjlighet  att  innan  tids-
kokortikoider  prövats  och  funnits  olämplig,  samt  för
begränsningen går ut, lämna in en ny ansökan med
patienter  som  är  allergiska  mot  lokala  glukokortikoi-
dokumentation  som  tydligare  visar  hur  läkemedlet
der.
används och dess effekt. Dessutom ska företaget i all
sin  marknadsföring  tydligt  informera  om  att  Elidel
Företaget har för andra gången ansökt om subven-
endast är subventionerat med begränsning.
tion för Elidel. Den första ansökan avslogs av nämn-
den i maj 2004. Anledningen var då bland annat att
Begränsning av subvention för Elidel
nämnden  inte  ansåg  att  företaget  i  sin  hälsoekono-
Elidel 1 % kräm ingår i läkemedelsförmånerna för be-
miska analys visat att Elidel var kostnadseffektivt för
handling  av  milt  till  måttligt  svårt  atopiskt  eksem  i
den patientgrupp man ansökte om subvention för.
ansikte och på hals hos patienter där behandling med
Läkemedelsverket  har  sedan  dess  gett  ut  nya  be-
lokala  glukokortikoider  prövats  och  befunnits  vara
handlingsrekommendationer.  LFN  utgår  från  att
olämplig samt för patienter som är allergiska mot lo-
dessa  leder  till  att  användningen  av  Elidel  vid  milt
kala glukokortikoider.
atopiskt eksem blir mindre än vad nämnden antog i
På www.lfn.se hittar du hela beslutet om Elidel.
sitt förra beslut. Tillsammans med annan nytillkom-
men information kan Elidel nu antas vara kostnads-
effektivt för den patientgrupp som saknar alternativ
behandling.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: xxxxxxx.xxxxxxx@xxx.xx, www.lfn.se
62  Information från Läkemedelsverket 5:2005

Läkemedelsförmånsnämnden informerar
Snabbare nyheter med LFN:s nyhetstjänst
Nu kan du som skriver ut läkemedel få nyheter från
Du kommer aldrig att få mer än ett mejl per dag, oav-
LFN samma dag som de läggs ut på hemsidan. Med
sett hur många kategorier du prenumererar på. Hem-
LFN:s nyhetstjänst kan du välja att få nyheter inom
sidan ”läses av” varje kväll och därefter sammanställs
det eller de områden som intresserar just dig.
ett mejlutskick som går ut till alla prenumeranter på
samma gång.
Med  vår  nyhetstjänst  får  du  nyheter  om  beslut  om
Du kan självfallet fortfarande prenumerera på vårt
subvention av ett läkemedel eller andra nyheter inom
nyhetsbrev.  Detta  ger  i  artikelform  en  sammanfatt-
enskilda terapiområden. Du kan välja att få nyheter
ning av våra viktigaste beslut och nyheter och kom-
inom  elva  olika  kategorier  och  du  har  själv  möjlig-
mer ut vid behov eller minst tio gånger per år.
het att välja det eller de områden som intresserar just
Besök vår hemsida www.lfn.se för att starta en pre-
dig.
numeration!
Snabbguide till LFN:s beslut
Beviljas generell subvention
Eligard – Läkemedlet används vid behandling av
Targretin  –  Targretin  används  för  att  behandla
prostatacancer.
cancerformen CTCL (kutan T-cellslymfom).
Emselex  –  Läkemedel  som  används  vid  behand-
Telzir – Telzir används för behandling av hiv.
ling av överaktiv blåsa och är billigare än de närmast
Tobrex Depot – Läkemedlet behandlar ytliga bak-
jämförbara produkterna.
teriella infektioner i ögat. Det är en depåberedning
Kentera  –  Kentera  är  ett  depotplåster,  som  an-
av Tobrex som sedan tidigare ﬁnns i läkemedelsför-
vänds när  någon  lider  av  trängningsinkontinens
månerna.
och/eller kissar  väldigt  ofta (täta  miktioner)  samt
Beviljas begränsad subvention
mot trängningar  utan  läckage  som  kan  uppstå  hos
patienter med instabil blåsa.
Elidel – Eksemläkemedel som subventioneras för
Kivexa – Läkemedel som används för behandling
behandling av milt till måttligt svårt atopiskt eksem i
av hiv.
ansiktet och på halsen hos patienter där behandling
Nebido  –  Nebido  är  en  ersättning  som  används
med lokala glukokortikoider (en annan läkemedels-
för  att  kompensera  när  produktionen  hos  män  av
grupp  som  används  vid  behandling  av  atopiskt  ek-
könshormonet testosteron inte räcker till.
sem) prövats och funnits olämplig, samt för patienter
Selsun  –  Läkemedlet  är  godkänt  för  behandling
som är allergiska mot lokala glukokortikoider. Sub-
av olika typer av mjällbildning: vanligt mjäll, sebor-
ventionen är tidsbegränsad till och med den 31 de-
ré (som beror på en onormalt ökad talgutsöndring)
cember 2007.
samt pityriasis versicolor. Det sista är en hudsjukdom
Protelos  –  Läkemedel  mot  benskörhet.  Subven-
med mjällik fjällning som orsakas av en ganska vanlig
tioneras  bara  för  kvinnor  som  passerat  klimakteriet
svampinfektion  som  ger  brunaktiga,  bortskrapbara
och  som  inte  kan  behandlas  med  vanliga  benskör-
ﬂäckar.
hetsläkemedel eller som är 74 år eller äldre. Protelos
Ritalin – Ritalin används vid behandling av ADHD
är av Läkemedelsverket godkänt för behandling som
och innehåller samma aktiva substans som Concerta,
ska minska risken för kot- och höftfrakturer hos ben-
som sedan tidigare ingår i läkemedelsförmånerna.
sköra kvinnor som passerat klimakteriet (postmeno-
pausala).
De nya läkemedelsförmånerna
Avslag på subvention
– ett produktinriktat system med två
Periochip  –  Företaget  har  inte  lämnat  in  någon
subventionsmöjligheter.
dokumentation som styrker att Periochip har bättre
klinisk effekt än konkurrerande, billigare produkter.
•  Generell subvention innebär att ett lä kemedel
Periochip används tillsammans med mekanisk rengö-
  är subventionerat för hela det godkända
ring som antibakteriell behandling av tandköttsﬁckor
  användningsområdet.
hos vuxna med måttlig till svår kronisk tandköttsin-
•  Begränsad subvention innebär att ett läke-
ﬂammation (parodontit).
  medel bara är subventionerat för ett visst
   användningsområde.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: xxxxxxx.xxxxxxx@xxx.xx, www.lfn.se

Information från Läkemedelsverket 5:2005 63

Posttidning B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
751 03 UPPSALA
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
Godkända 2002*
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Preparat
Substans
Kivexa
Abacavir+lamivudin
Levemir
Insulin detemir
Arcoxia
Etoricoxib
Lipoplus
Lösning för parenteral nutrition
Arixtra
Fondaparinux
Lyrica
Pregabalin
Concerta
Metylfenidat
Lysodren
Mitotan
Copegus
Ribavirin
Melagatran AstraZeneca
Melagatran
Dynastat
Parecoxib
Menopur
Menotropin
Ebixa
Memantin
Mimpara/Parareg
Cinacalcet
Evra
Norelgestromin + etinylöstradiol
Mucoangin
Ambroxol
Lumigan
Bimatoprost
Multibic
Hemoﬁltrationsvätska
Protopic
Takrolimus
Myfortic
Mykofenolsyra
Somavert
Pegvisomant
Nebido
Testosteron
Tamiﬂu
Oseltamivir
Niaspan
Nikotinsyra
Tracleer
Bosentan
Novastan
Argatroban
Xigris
Rekombinant humant aktiverat protein C
Olux
Klobetasol
Godkända 2003
Ocplex
Antihemoﬁlifaktorer B (faktor IX)
Preparat
Substans
Osseor/Protelos
Strontiumranelat
Aldurazyme
Laronidas
Pedea
Ibuprofen
Allurene/Angeliq
Drospirenon + östradiol
PhotoBarrr
Porﬁmernatrium
Avandamet
Metformin + rosiglitazon
Physioneal 35/40 Glucose Clear-Flex Hyperton lösning
Bextra/Kudeq/Valdyn
Valdecoxib
Primograf/Primovist
Paramagnetiskt kontrastmedel
Carbaglu
Karglutamsyra
Rabipur
Vaccin mot rabies
Cerezyme
Imiglukeras (ny indikation)
Raptiva
Efalizumab
Certican/Everolimus Novartis
Everolimus
Reyataz
Atazanavir
Duraphat
Natriumﬂuorid
Salofalk
Mesalazin
Crestor/Visacor
Rosuvastatin
SMOFlipid
Fettemulsion
Elidel
Pimekrolimus
Tachosil
Fibrinogen, trombin
Emtriva
Emtricitabin
Telzir
Fosamprenavirkalcium
Ezetrol/Ezetimibe MSD-SP
Ezetimib
Testim
Testosteron
Forsteo
Teriparatid
Teveten Comp
Eprosartan+hydroklortiazid
Fuzeon
Enfuviritid
Tostrex
Testosteron
Glucosine
Glukosamin
Varivax
Vaccin mot varicella
Gynol-Plus
Nonoxinol
Velcade
Bortezomib
Healip
Docosanol
Vesicare
Solifenacin
Hepsera
Adefovir dipivoxil
ViATIM
Vaccin mot tyfus-hepatit A
Humira/Trudexa
Adalimumab
Wilzin
Zinkacetat
Levitra/Vivanza
Vardenaﬁl
Viroﬂu
Vaccin mot inﬂuensa
Rescula
Unoproston
Xagrid
Anagrelid
Theryttrex
Yttrium
Xeristar
Duloxetin
Ventavis
Iloprost
Xyzal
Levocetirizin
Vistabel
Botulinum toxin
Zevalin
Monoklonala antikroppar
Xepol
Humant immunoglobulin
Godkända till och med 1 mars 2005
Ytracis
Yttrium
Preparat
Substans
Zaxem
Butenaﬁn
Alvesco/Amavio/Freathe
Ciklesonid
Godkända 2004
Avastin
Bevacizumab
Preparat
Substans
Azilect
Rasagilin
Abilify
Aripiprazol
Bifril Comp/
Hydroklortiazid + zofenopril
Advate
Octocog alfa
Zofenil Comp
Alimta
Pemetrexed
Fendrix
Vaccin mot hepatit B
Angiox
Bivalirudin
Inegy/Vytorin
Ezetimib + simvastatin
Apidra
Insulin glulisin
Litiumklorid Lidico
Litiumklorid
Ariclaim/Yentreve
Duloxetin
Orfadin
Nitisinon
BCG-vaccin SSI
Vaccin mot tuberkulos
Prialt
Ziconotid
Bonviva/Ibandronic acid Roche
Ibandronat
Quintanrix
Vaccin mot difteri, kikhosta,
Boostrix Polio
Vaccin mot difteri-hepatit B-tetanus

hepatit B, stelkramp
Colosol
Makrogol, kombinationer
Striant
Testosteron
Corvital
Vitaminer, kombinationer
Truvada
Emtricitabin + tenofovir
Cymbalta
Duloxetin
Docenz/Aﬂuria
Vaccin mot inﬂuensa
Dukoral
Vaccin mot kolera
OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.
Duodopa/DopaJel
Levodopa + karbidopa
Hur rapporterar man?
Emselex
Darifenacin
Erbitux
Cetuximab
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett.
Estrofem
Östradiol
Enklast kan rapportering ske genom att:
Exarta
Ximelagatran
• blanketthuvudet på blanketten ifylles
Faslodex
Fulvestrant
• biverkningens art (diagnos) ifylles
Flector
Diklofenak
• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.
Forlax
Makrogol (Ny indik: Barn fr 8 år)
Fosrenol
Lantankarbonat
Adresskällor: LV:s adressregister samt
FSME-IMMUN
Vaccin mot fästingburen encefalit
Cegedim AB
Gelofusine
Gelatinpeptid-polymeriserat
Glucophage/Metformin Merck
Metformin (Ny indik: Barn fr 10 år)
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
HeliCap
Urea (14C)
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
Hexvix
Hexaminolevulinat
gamla adressen och skicka den tillsammans med din
Hydrokortison Nycomed
Hydrokortison
Inspra
Eplerenon
nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskrif-
Invivac
Vaccin mot inﬂuensa
ten, Box 26, 751 03 Uppsala
Kentera
Oxybutynin
64  Information från Läkemedelsverket 5:2005